[發明專利]含3-羧烷基羅丹寧衍生物的抗菌化合物

無效

• 申請號: 201110213051.9
• 申請日: 2011-07-20
• 公開（公告）號: CN102391262A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: 樸虎日;鄭昌吉;孫良鵬;苗京;徐麗麗
• 申請（專利權）人: 延邊大學
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07D417/06;C07D277/36;A61K31/427;A61K31/426;A61P31/04
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技術領域

本發明提供了一類具有明顯抗菌活性的新型化合物，該類化合物對革蘭氏陽性菌表現出顯著的抗菌活性，其抑菌效果優于目前臨床上常用的諾氟沙星。

背景技術

自從1935年第一個磺胺藥應用于臨床和1941年青霉素問世后，抗菌藥物迅速發展，目前應用于臨床的已有200余種，治愈并挽救了無數患者的生命。

目前抗菌藥物存在以下問題：

抗菌藥物的耐藥性。在青霉素剛剛應用于臨床之后幾年，臨床醫師就發現一些細菌產生耐藥性。隨著大量抗菌藥物臨床應用，抗菌藥物耐藥性問題就像滾雪球一樣嚴重地影響臨床醫療和病人安全。

抗菌藥物毒副反應。一些藥物具有耳毒性或腎毒性、肝毒性，如耳毒性藥物使用不當，是造成藥物繼發性耳聾的主要原因。一些藥物會造成造血系統的影響，還有一些藥物可能影響兒童骨骼、牙齒的生長發育。妊娠期和哺乳期抗菌藥物使用有可能對胎兒和嬰兒產生不良影響。

抗菌藥物造成的菌群失調、二重感染和院內感染。長期使用廣譜抗生素和聯合使用抗生素可能造成人體正常菌群的失調，引發二重感染或霉菌感染，也是造成院內感染的主要因素之一。

抗菌藥物引起人體的變態反應。如青霉素、鏈霉素、磺胺等可引起人體的變態反應，如處理不當，會危及患者的生命。

因此，如何克服目前抗菌藥物存在的如上所述的缺點，開發出一類新型的，藥效好、活性更高、更廣譜和低毒的藥是很有必要的一項工程，有著深遠的意義。

發明內容

本發明提供了一類新型的化合物及其合成方法。

本發明公開了一類具有下述通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)的化合物

其中，A為具有以下結構的基團：

X₁為氮原子或者氧原子或者硫原子；

R₁，R₂，R₃分別相互獨立的是氫原子、低級烷基、鹵素、氨基、低級鏈烯基、羥基、烷氧基、硝基、羧基、羧基烷基；

n為0，1，2，3，4，5，6；

X為氮原子或者氧原子或者硫原子；

D為苯環或者萘環或者各類雜環；

B為氫原子、芐基或者低級烷基。

其中，R₄，R₅分別相互獨立的為氫原子、低級烷基、鹵素、氨基、羥基、烷氧基、硝基；

G為羧基、烷烴或者芳烴。

其中，R₆為氫原子、低級烷基、鹵素、氨基、羥基、烷氧基、硝基；

E為烷基或者芳基。

藥物組合物，其包括上述的化合物以及任選的載體物質和/或輔劑。

上述化合物或藥物組合物在制備抗菌藥物及治療細菌感染上的應用。

上述化合物的合成方法。

該類化合物其抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌表現出顯著的抗菌活性，比目前常用的諾氟沙星有更好的抑菌效果。

該類化合物合成方法簡單，合理，生產成本低。

式(Ⅰ)化合物的合成通法

式(Ⅱ)化合物的合成通法

式(Ⅲ)化合物的合成通法

最小抑菌濃度(MIC)實驗

通過雙重連續稀釋法進行化合物的體外抗菌活性測試。將待測化合物溶解在二甲基亞砜(DMSO)中，在96孔微量滴定板中加入適當的肉湯培養液，取適量的化合物DMSO溶液滴加到96孔微量滴定板中，以產生從64μg/mL到0.125μg/mL的濃度范圍，最后接種10⁵CFU/mL濃度的細菌。37℃下培養20小時，測定吸光度。完全抑制細菌生長的濃度定義為最小抑菌濃度(MIC)。

具體實施方式

以下通過對若干具體化合物合成實例的實施方式再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于下述的實例。

實施例1：

以(Z)-2-(4-氧代-5-((6-(噻吩-2-基-甲氧基)萘-2-基)亞甲基)-2-噻唑烷酮-3-基)乙酸為例介紹式(Ⅰ)化合物的合成通法

(1)在50mL圓底燒瓶中加入噻吩-2-甲醛0.22g(2mmol)，用適量二氯甲烷溶解，低溫條件下，向圓底燒瓶中緩慢加入等量硼氫化鈉，反應半個小時，萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得化合物1。