[發明專利]糖抗原的糖基神經酰胺佐劑

無效

• 申請號: 201110212964.9
• 申請日: 2005-09-07
• 公開（公告）號: CN102319428A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: G·蓋利
• 申請（專利權）人: 諾華疫苗和診斷有限公司
• 主分類號: A61K39/385
• 分類號: A61K39/385;A61K39/39;A61K39/09;A61K39/095;A61K39/102;A61P31/04
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀

本發明專利申請是國際申請號為PCT/IB2005/002788，國際申請日為2005年9月7日，進入中國國家階段的申請號為“200580034409.4”，發明名稱為“糖抗原的糖基神經酰胺佐劑”的發明專利申請的分案申請。

將本文引用的所有文獻全文納入本文作參考。

技術領域

本發明屬于疫苗佐劑，尤其是用于糖抗原的疫苗佐劑領域。

背景技術

疫苗常常包含佐劑以增強免疫活性。已知佐劑的例子包括鋁鹽、水包油乳劑、皂苷類、細胞因子、脂質和CpG寡核苷酸。目前，僅有鋁鹽和單磷酰基脂質MF59^TM被批準用于人。然而，鋁鹽的安全性受到關注，并且與一些抗原不相容。因此，需要開發其它佐劑。

α-半乳糖基神經酰胺(α-GalCer)是糖脂，更具體說是糖基神經酰胺，最初分離自海綿動物[1]。MHC?I類-樣分子CD1d將α-GalCer遞呈到未變異的天然殺傷T細胞上，起初研究α-GalCer誘導天然殺傷T細胞對抗腫瘤細胞的反應的能力[2]。未變異的天然殺傷T細胞也能誘導B細胞活化，增強B細胞增殖和抗體產生[3，4]。近年來證明，α-GalCer能用作各種共同給予的蛋白質抗原的佐劑[5]。已證明，α-GalCer與經輻射的子孢子或表達瘧抗原的重組病毒共同給予能提高小鼠的保護性抗瘧免疫力水平[6]。也證明，α-GalCer可用作編碼HIV-I?gag和env基因的DNA疫苗的佐劑[7]。

然而，并非所有疫苗都含有蛋白質抗原。幾種市售疫苗含有糖抗原。例如，Pneumovax^TM是含有23種肺炎球菌血清型的糖抗原的疫苗。Mencevax^TM和Menomune^TM是含有腦膜炎奈瑟球菌(Neisseria?meningitidis)A、C、Y和W-135的糖抗原的腦膜炎球菌疫苗。因此，需要將α-GalCer的佐劑應用延伸至糖抗原。

盡管α-GalCer成功用作DNA和蛋白質抗原的佐劑，但本發明者驚訝地發現，它不能用作一些糖抗原的佐劑。相反，發現α-GalCer與這些抗原一起給予會導致相對于無佐劑對照抗體滴度顯著降低。本發明的目的是克服存在α-GalCer時抑制抗-糖抗體應答反應的問題。

發明內容

令人驚訝地發現，如果將糖抗原偶聯于運載體可逆轉α-GalCer存在下對抗-糖免疫應答的此種抑制，甚至可以增強對糖抗原的免疫應答。因此，本發明提供了一種組合物，其包含：(a)偶聯于運載體的糖抗原；和(b)α-糖基神經酰胺佐劑。

α-糖基神經酰胺佐劑

本發明組合物中包含的佐劑可以是本領域已知的任何合適α-糖基神經酰胺。該α-糖基神經酰胺佐劑優選為式(I)化合物：

式中，R¹代表H或OH，

X代表1-30的整數，

R²代表選自(a)-(e)的取代基(式中Y代表5-17的整數)；

(a)-CH₂(CH₂)_YCH₃

(b)-CH(OH)(CH₂)_YCH₃

(c)-CH(OH)(CH₂)_YCH(CH₃)₂

(d)-CH＝CH(CH₂)_YCH₃

(e)-CH(OH)(CH₂)_YCH(CH₃)CH₂CH₃，

R³代表H、OH、NH₂、NHCOCH₃或單糖，

R⁴代表OH或單糖，

R⁵代表H、OH或單糖，

R⁶代表H、OH或單糖，和

R⁷代表H、CH₃、CH₂OH或單糖。

X優選為7-27，更優選為9-24，更優選為13-20。

Y優選為7-15，更優選為9-13。