[發(fā)明專利]前列地爾等脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化生產(chǎn)工藝和用途

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110212139.9
• 申請(qǐng)日: 2011-07-28
• 公開（公告）號(hào): CN102697726A
• 公開（公告）日: 2012-10-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔡海德;王秀麗;劉會(huì)梅;張連印
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蔡海德
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K31/5575;A61K45/00;A61K47/10;A61K47/24;A61K47/28;A61P9/10;A61P9/12;A61P31/12;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請(qǐng)為享受國內(nèi)優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)。在先申請(qǐng)國為中國，在先申請(qǐng)的申請(qǐng)?zhí)枮?01010240184.0，申請(qǐng)日為2010年07月29日，名稱為《溶解超濾—噴霧干燥-分子分散包衣—水化制粒—冷凍干燥生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物》。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物制備方法，其特征是，發(fā)明主題是用溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。

背景技術(shù)

我國制藥技術(shù)，原料藥制備技術(shù)和國際先進(jìn)水平差距僅5年以內(nèi)，有的已達(dá)到或超過國際先進(jìn)水平，制劑技術(shù)要落后國際先進(jìn)水平20年。現(xiàn)大量的是生產(chǎn)二代普通制劑，而三代緩釋、控釋劑，尤其是四代脂質(zhì)體等靶向制劑目前僅處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。原因有：

1、現(xiàn)有生產(chǎn)、科研制備脂質(zhì)體藥物技術(shù)注射劑與口服制劑配方、工藝、設(shè)備不統(tǒng)一，既浪費(fèi)資源、能源，投資大，又質(zhì)量不高，污染環(huán)境。

2、現(xiàn)有技術(shù)中可能使脂質(zhì)體藥物工業(yè)化生產(chǎn)的方法有：高壓勻質(zhì)法、超聲波法、有機(jī)溶劑干燥法、噴霧干燥法、流化床包衣法、單相溶液冷凍干燥法。高壓勻質(zhì)法及超聲波法粒徑可控，但是高能破碎，對(duì)原料藥有破壞；后四種方法對(duì)粒徑不可控且粒徑分布不集中，有機(jī)溶劑殘留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐敗等質(zhì)量問題；

3、現(xiàn)有脂質(zhì)體制備方法使脂質(zhì)體藥物載體的包封率不能達(dá)100％，各批次波動(dòng)、變化大；泄漏率大，失去脂質(zhì)體藥物意義；

4、生產(chǎn)過程折騰多，耗能費(fèi)時(shí)，設(shè)備投資大，處方、工藝不穩(wěn)靠、不成熟，導(dǎo)致制劑質(zhì)量不可控、不穩(wěn)定、重現(xiàn)性差；

5、滅菌、除熱原方法不當(dāng)，全程無菌、無熱原操作難以保障，對(duì)脂質(zhì)體藥物缺乏高度無菌觀念，致使脂質(zhì)體藥物在細(xì)菌侵蝕下腐敗，包封率遞降，泄漏率遞增，有效期極短，幾乎失去藥用價(jià)值；

6、注射劑不溶解性粒子數(shù)及粒徑超標(biāo)；

7、原料藥、磷脂及輔料、溶劑選材大多沒有國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有專利也批不了新藥證書及生產(chǎn)批文，注冊(cè)難度很大，時(shí)間很長；

8、脫離中國實(shí)情，從開發(fā)到得到脂質(zhì)體新藥生產(chǎn)批文，花費(fèi)近10年時(shí)間，耗資2000萬元以上，再好的藥品發(fā)明專利，絕大多企業(yè)不敢投資開發(fā)。可見，在國家進(jìn)行醫(yī)療改革及國家基本藥物制度時(shí)期，從已經(jīng)進(jìn)入國家基本藥物二代制劑中選銷量大產(chǎn)品提升到第四代的脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行制劑技術(shù)創(chuàng)新，消除其副作用及不良反應(yīng)，這樣藥品銷量大，投資回收時(shí)間短。達(dá)到安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原則。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。本發(fā)明的主題是：用溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。提供溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方及規(guī)范制備方法。形成二代藥物制劑創(chuàng)新提升到四代靶向制劑。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組份原料摩爾數(shù)比如下：

所述原料藥為強(qiáng)脂溶性強(qiáng)或水溶性強(qiáng)特性，配方劑量是現(xiàn)有二代對(duì)應(yīng)口服或注射劑制劑最小規(guī)格制劑量的三分之一到五分之一。優(yōu)選：前列地爾與吲達(dá)帕胺摩爾數(shù)比1∶30的組合物，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500∶1的組合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩爾數(shù)比1∶1的組合物，或是紫杉醇與前列地爾摩爾數(shù)333∶1的組合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更昔洛韋，或是黃芩苷元，或是丹參酮ⅡA，或是前列腺素A₁，或是美羅培南，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是辛伐他汀，或是阿糖胞苷，或是羥基喜樹堿，或是硝普鈉，或是伐昔洛韋，或是多柔比星，或是依托泊苷，或是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000∶1組合物，或是川芎嗪磷酸鹽、或是甲磺酸帕珠沙星，或是頭孢匹胺鈉，或是米托蒽醌，或是鹽酸昂丹司瓊。

所述磷脂原料的平均分子量都定義以800D計(jì)算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1-5∶0.5的組合物。

所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽。

所述磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，是二巰丙醇。

所述脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇。

所述表面活性劑是去氫膽酸鈉。