[發明專利]用于合成伊馬替尼的中間體及其在伊馬替尼合成中的應用

有效

• 申請號: 201110211975.5
• 申請日: 2011-07-27
• 公開（公告）號: CN102372690A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發明（設計）人: 姬建新;金毅;胡曉玉;郭娜;杜豐田;左承森;張強
• 申請（專利權）人: 成都地奧制藥集團有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07F7/18
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 顧晉偉;韓宏星

1.具有以下式(I)結構的N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺衍生物：

其中Pg為羥基保護基，其中-O-Pg構成酯類或醚類，或者Pg為其他用于醇羥基保護的保護基團，優選Pg為烷酰基、芳烷酰基、芳酰基、烷基氧甲酰基、芳基氧甲酰基、硝酸酯、硼酸酯、硫酸酯、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基、芳基、烷基硅基和芳基硅基；更優選地，Pg選自乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、叔丁基、烯丙基、炔丙基、苯基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、三苯甲基、三甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、叔丁基甲氧基苯基硅基、三芐基硅基、三苯基硅基、硝酸酯、甲基硼酸酯、硫酸酯、三氟甲磺酸酯、甲基磺酸基、苯基磺酸基、芐基磺酸酯、對甲苯磺酸酯、對硝基苯磺酰氧基、2，5-二氯苯磺酰氧基和4-氯苯磺酰氧基等。

2.根據權利要求1所述的式(I)化合物，其選自(1)N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-乙酰氧甲基苯甲酰胺，(2)N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-丁酰氧甲基苯甲酰胺，(3)N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-(叔丁氧酰氧基)甲基苯甲酰胺，(4)N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-芐氧甲基苯甲酰胺，(5)N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-[(叔丁基二苯基)硅氧基]甲基苯甲酰胺，以及(6)N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-4-對甲苯磺酰氧甲基苯甲酰胺。

3.制備權利要求1或2所述的式(I)化合物的方法，包括使式II化合物與式III化合物在極性溶劑中進行縮合反應，

其中X選自Cl和Br。

4.根據權利要求3所述的方法，其中所述極性溶劑選自四氫呋喃、二氧六環、C1～C4烷基醇、C1～C4氯代烷烴、苯或甲基取代苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈；優選地，所述極性溶劑為四氫呋喃。

5.根據權利要求3或4的方法，其特征在于反應溫度為-20℃至150℃，優選為-10℃至100℃。

6.根據權利要求3或4所述的方法，其中式II化合物與式III化合物的摩爾比為1∶0.2～1∶5.0，優選1∶0.5～1∶3.0。

7.權利要求1和2所述的N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺衍生物(I)在制備伊馬替尼中的應用。

8.一種制備伊馬替尼的方法，其特征在于包括下列步驟：

(1)以權利要求1或2中的式I化合物為原料，在極性溶劑中進行脫保護反應得到式IV化合物；

(2)然后在極性非質子溶劑中，使式IV化合物與鹵代試劑或磺酰化試劑反應，得到式V化合物，其中Lg選自Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf、對硝基苯磺酰氧基、2，5-二氯苯磺酰氧基和4-氯苯磺酰氧基；

(3)最后，在極性溶劑中使式V化合物與N-甲基哌嗪反應得到式VI的伊馬替尼：

9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于步驟(3)中的反應溫度為-10℃至100℃，式V化合物與N-甲基哌嗪的摩爾比為1∶0.2～1∶5.0；優選地，所述溫度為20℃至50℃，所述摩爾比為1∶0.5～1∶3.0。

10.根據權利要求8或9所述的方法，其中Pg選自乙酰基、丁酰基、芐基、叔丁氧羰基、叔丁基二苯基硅氧基和對甲苯磺酰基。

11.根據權利要求8或9所述的方法，其中步驟(1)中所述的極性溶劑選自水、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環、乙腈，或其任意組合。