[發明專利]一種合成含三氟甲基呋喃化合物的方法

有效

• 申請號: 201110209895.6
• 申請日: 2011-07-26
• 公開（公告）號: CN102344425A
• 公開（公告）日: 2012-02-08
• 發明（設計）人: 許鵬飛;王瑤;胡秀琴
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: C07D307/68
• 分類號: C07D307/68
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 李小梅;劉金輝

技術領域

本發明涉及一種合成三氟甲基呋喃或噻吩化合物的方法，確切地講本發明涉及借助于三氟乙酸酐合成所述三氟甲基取代化合物的方法。

背景技術

由于三氟甲基獨特的物理和化學性質，分子中引入三氟甲基取代基能夠有效地提高其生物活性，因此三氟甲基取代化合物在醫藥、農藥、材料等領域有著非常重要的應用(參見：1)Organofluorine?Compounds?inMedicinal?Chemistry?&?Biomedical?Applications(編輯：R.Filler，Y.Kobayashi，L.M.Yagupolskii)，Elsevier，Amsterdam，1993；2)Organofluorine?Chemistry，Principles?and?Commercial?Applications(編輯：R.E.Banks，B.E.Smart，C.J.Tatlow)，Springer，New?York，1994，237-262；3)P.Kirsch，Modern?Fluoroorganic?Chemistry：Synthesis，Reactivity，Applications，Wiley-VCH，Weinheim，2004)。

三氟甲基取代的呋喃，特別是式A呋喃化合物，存在于很多專利保護的醫藥、農藥中，比如具有抗癌、抗艾滋、治療糖尿病、肥胖、睡眠和腸胃紊亂、炎癥、動脈硬化等等。因此，其良好的生物活性和廣闊的應用前景引起了許多頂級制藥公司的興趣與研究，比如Roche、Takeda、Abbott、Astrazeneca、Basf、Aventis等。因此對該類化合物及其中間體的合成非常重要。

目前，式A和B類型的呋喃化合物的合成方法非常有限。已報導的方法需要多步合成，產率很低，而且需要加熱和過渡金屬參與反應；此外，反應需要特殊的試劑，一個更為現實的問題是這些方法學的底物使用范圍非常窄，絕大多數不超過五個(W.Pang，S.Zhu，Y.Xin，H.Jiang，S.Zhu，Tetrahedron?2010，66，1261-1266；J.-P.Bouillon，B.Hénin，J.-F.Huot，C.Portella，Eur.J.Org.Chem.2002，1556-1561；J.-P.Begue，D.Bonnet-Delpon，R.Dogbeavou，M.Ourevitch，J.Chem.Soc.，Perkin?Trans.1?1993，2787-2792；R.E.Bambury，H.K.Yaktin?and?K.K.Wyckoff，J.Heterocycl.Chem.，1968，5，95-100)。目前的藥物設計基本上是基于幾個特殊的底物進行的。

因此，非常需要開發一種高效簡潔的合成該類化合物的方法；如果能在這些底物的基礎上進一步引入合適的官能團，這必定將為新藥的研發提供良好的機遇。

發明內容

鑒于上述現有技術狀況，本發明的發明人在三氟甲基取代的五元雜芳族化合物的合成方面進行了廣泛而又深入的研究，以期開發一種所述化合物的簡潔高效、經濟實用的合成方法。結果發現，借助于親核性膦如三烷基膦、三烷氧基膦、三芳基膦化合物或其混合物作為促進劑使三氟乙酸酐與酯基取代的烯丙基酮化合物反應，可以簡便、快速地制得三氟甲基取代的呋喃或噻吩化合物，從而實現前述目的。本發明人正是基于上述發現完成了本發明。

因此，本發明的目的是提供一種簡潔高效和經濟實用的方法合成三氟甲基取代的呋喃或噻吩化合物。

本發明可概括如下：

1.一種合成式I化合物的方法，

其中，

X??為O或S原子；

R^a?為直鏈或支鏈的C₁-C₆烷基，直鏈或支鏈的C₁-C₆烷氧基，C₃-C₈環烷基，含有選自O、S和N雜原子的五元芳族雜環基團，以及未取代或具有1、2、3、4或5個各自獨立地選自下組的取代基的苯基：鹵素、氰基、硝基、未取代或鹵素取代的直鏈或支鏈的C₁-C₆烷基和未取代或者鹵素取代的直鏈或支鏈的C₁-C₆烷氧基；

R^b??為氫或-CO-R^c’；

R^c和