[發(fā)明專利]一種殼聚糖包衣磁性納米粒及制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110209763.3
• 申請日: 2011-07-26
• 公開（公告）號: CN102319217A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 虞和永;杜永忠;應(yīng)曉英;葉軼青
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/704;A61K47/36;A61K47/02;A61P35/00
• 代理公司: 杭州求是專利事務(wù)所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬磁性納米粒及制備方法，主要涉及一種表面殼聚糖包衣四氧化三鐵納米粒、及其制備方法與抗腫瘤藥物的控釋。

背景技術(shù)

磁靶向給藥系統(tǒng)(magnetic?targeting?drug?delivery?system，MTDDS)是近年來國內(nèi)外研究較多的一種新型靶向給藥系統(tǒng)，通常由磁性材料、載體材料、藥物(主要是抗腫瘤藥物或某些診斷試劑)及其它輔料組成，可通過靜脈、動(dòng)脈導(dǎo)管、口服或注射等途徑給藥。MTDDS系將藥物與磁性物質(zhì)通過適當(dāng)?shù)妮d體制成穩(wěn)定體系，在足夠強(qiáng)的外磁場作用下，使藥物在體內(nèi)定向移動(dòng)、定位濃集并釋放，從而集中在病變部位發(fā)揮療效，具有高效低毒的特點(diǎn)。目前磁靶向給藥系統(tǒng)有：磁性微球(magneticmicrospheres，MMS)?、磁性納米粒(magneticnanoparticles，MNP)、磁性脂質(zhì)體^[1]、磁性乳劑、磁性片劑、磁性膠囊和將單克隆抗體偶聯(lián)在磁性制劑表面的免疫磁性制劑。目前最常用的磁性材料是Fe₃O₄?和Fe₂O₃的納米磁粉或磁流體，或稱鐵磁流體。

磁性納米粒是近年來國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。磁性納米粒用于腫瘤的治療主要具有以下特點(diǎn)：（1）容易在癌、腫瘤部位富集，這可能由于腫瘤細(xì)胞對磁性納米粒的吞噬作用強(qiáng)，而且腫瘤組織病變，組織間毛細(xì)血管容易擴(kuò)張或者產(chǎn)生隙漏，納米粒子容易穿過血管而滯留于腫瘤組織中。由于磁性材料的富集，磁性納米粒還可應(yīng)用于核磁共振成像技術(shù)中；（2）在磁場的作用下，容易在腫瘤組織中引起栓塞，阻斷腫瘤組織的血液供應(yīng)，而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，而在非磁場區(qū)，納米粒的直徑比毛細(xì)血管或肝竇的直徑小，呈單個(gè)分散存在，一般不會(huì)引起栓塞；（3）超順磁性納米粒處于交變磁場中，由于磁滯后效應(yīng)而產(chǎn)生熱量，使得局部溫度過高而殺傷腫瘤組織。

殼聚糖是一類由氨基葡萄糖組成的陽離子聚合物，具有很好的生物相容性、低毒性和可生物降解性。殼聚糖被廣泛應(yīng)用于藥物輔料、止血材料、組織工程支架等。據(jù)報(bào)道殼聚糖具有腸粘膜粘附的特性，作為藥物輔料有利于藥物的口服吸收。大分子量殼聚糖在生理pH條件下（7.2–7.4）不溶于水，而通過酶降解的低分子量殼聚糖（殼寡糖，Chitosan?oligosaccharide,?CSO）具有良好的水溶性和更低的毒性，適合作為藥物輔料使用。

另有報(bào)道指出，在藥物載體中進(jìn)行親水性的聚乙二醇修飾，可以減少血漿蛋白對載體的吸附作用，同時(shí)可減少巨噬細(xì)胞對藥物載體的吞噬作用，使載體在循環(huán)系統(tǒng)中的半衰期延長。有利于藥物的靶向。基于此對殼聚糖進(jìn)行聚乙二醇修飾，可以減少血漿蛋白對殼聚糖包衣磁性納米粒在體內(nèi)的調(diào)理作用，從而減少巨噬細(xì)胞對殼聚糖包衣磁性納米粒的攝取，延緩殼聚糖包衣磁性納米粒從血漿中被清除的過程，并通過“增強(qiáng)的透過及滯留效應(yīng)”，進(jìn)一步提高殼聚糖包衣磁性納米粒的被動(dòng)靶向功能。

本發(fā)明通過水性溶劑擴(kuò)散技術(shù)和離子復(fù)合技術(shù)的結(jié)合，制備殼聚糖包衣磁性納米粒，實(shí)現(xiàn)對抗腫瘤藥物的控釋，在此基礎(chǔ)上合成聚乙二醇?xì)ぞ厶羌藿游铮⒅苽渚垡叶夹揎棜ぞ厶前麓判约{米粒，以提高殼聚糖包衣磁性納米粒的被動(dòng)靶向功能。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種殼聚糖包衣磁性納米粒。該磁性納米粒由四氧化三鐵納米磁性粉體、油酸、單甘脂、阿霉素和殼聚糖（或聚乙二醇?xì)ぞ厶羌藿游铮┧M成。殼聚糖包衣?磁性納米粒的組成為：1mg的四氧化三鐵納米磁性粉體（平均粒徑30nm）,?2mg的油酸，6.5mg的單甘酯，0.5mg的阿霉素和1mg的殼聚糖（或聚乙二醇?xì)ぞ厶羌藿游铮Ｆ渲校瑲ぞ厶堑闹鼐肿恿繛?8?KDa，脫乙酰度為95%；聚乙二醇的重均分子量為2KDa，聚乙二醇與殼聚糖的嫁接比例為1:1(mol:mol)

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供殼聚糖包衣磁性納米粒的制備方法，具體通過以下途徑實(shí)現(xiàn)：

（1）稱取四氧化三鐵（Fe₃O₄）納米磁性粉體(平均粒徑30nm)5mg，加入至50ml純水中中，探頭超聲（600W；工作2s，停3s）40min分散；稱取10?mg油酸，溶于1?ml?無水乙醇后，緩慢加入上述分散液中，，探頭超聲（600W；工作2s，停3s）10min得到經(jīng)油酸穩(wěn)定的Fe₃O₄納米磁性粉體分散液（1）；