[發(fā)明專利]抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110208084.4
• 申請日: 2011-07-14
• 公開（公告）號: CN102344448A
• 公開（公告）日: 2012-02-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳年根;張萬科;黃劍;歐守珍
• 申請（專利權(quán)）人: 海南醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于：

(1)α-氧代戊二酸在一定的溫度和催化條件下，和烷基醇發(fā)生酯化；

(2)α-氧代戊二酸酯和溴代劑在一定的溶劑中發(fā)生溴代；

(3)3-溴代-2-氧代戊二酸酯和2-氨基吡啶在一定的溶劑中發(fā)生環(huán)合；

(4)環(huán)合物在一定的溶劑中、堿性條件下發(fā)生水解；

(5)水解物在催化劑作用下，在一定的溫度和溶劑中發(fā)生脫羧生成米諾膦酸關(guān)鍵中間體2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于：酯化所用的醇為C₁～C₅的烷基醇；反應(yīng)溫度為0～30℃，優(yōu)選0～10℃；所用的催化劑為氯化氫氣體。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于：溴代所選用的溴代劑為溴化銅；溴代所述的溶劑優(yōu)選乙酸乙酯和氯仿的混合液。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于：生成環(huán)合物所用的催化劑為二價銅離子，所述的溶劑優(yōu)選95％乙醇或乙腈。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于：3-溴代-2-氧代戊二酸酯和2-氨基吡啶的摩爾比為1～1.5∶1，優(yōu)選1.1～1.2∶1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于：水解所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，優(yōu)選氫氧化鋰。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于：脫羧反應(yīng)的溫度為190～220℃，所述的催化劑為銅粉，所述的溶劑可以是乙二醇或喹啉，優(yōu)選乙二醇。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于：2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸的精制的溶劑可以是甲醇、乙醇、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、冰醋酸等單一溶劑或者它們和水的混合液，優(yōu)選乙醇和水的混合液。