[發明專利]一種制備N-丁氧草酰丙氨酸丁酯的方法

有效

• 申請號: 201110207721.6
• 申請日: 2011-07-24
• 公開（公告）號: CN102898321A
• 公開（公告）日: 2013-01-30
• 發明（設計）人: 劉德銘;魯向陽;閆靜
• 申請（專利權）人: 上海海嘉諾醫藥發展股份有限公司;大豐海嘉諾藥業有限公司
• 主分類號: C07C233/56
• 分類號: C07C233/56;C07C231/14
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

技術領域

本發明是涉及N-丁氧草酰丙氨酸丁酯的一種制備方法，屬于有機化學合成技術領域。

背景技術

N-丁氧草酰丙氨酸丁酯是制備噁唑類、咪唑類和吡嗪類化合物的重要中間體，尤其是制備維生素B6的有用前體。

目前，工業合成N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯的方法主要有兩種：(1)是用氯化氫或鹽酸生成丙氨酸的鹽酸鹽，與烷基醇酯化，然后用草酸酰化；或丙氨酸與草酸在鹽酸催化下與醇發生酯化反應，然后體系中加入草酸二烷基酯，在去酸劑作用下發生酯交換反應，得到目標產物N-烷氧基草酰丙氨酸烷基酯(參加CN87100359和CN86101512)。這類方法的主要缺點在于大量鹽酸的使用，會造成設備的嚴重腐蝕，不利于大工業化生產。(2)酯酰化的一鍋化法：以苯為脫水劑，丙氨酸與草酸、乙醇、草酸二乙酯一鍋反應，連續共沸脫水，實現酯化、酰化一步完成(參加CN03131970.X)。這種方法的優點在于體系中沒有強酸的加入，避免了對設備的腐蝕；但是苯的引入，加大了工業生產過程中的安全環保的壓力。

CN201010170758.1公開了一種對上述第2種方法進行改進的方案，即，以正丁醇代替乙醇，由于正丁醇與水可以很好地共沸，而且冷卻后可以分層，從而實現了沒有第三共沸劑苯的情況下反應體系的連續分水。但該專利申請所公布的方案也有以下不足之處：反應時間過長(反應時間優選為20～50小時，最優選為30～40小時)；能耗大(正丁醇的用量與氨基酸的質量比為1～100∶1，優選為10～100∶1)；酯酰化收率偏低(最優實施例中的收率不超過89％)；因此，上述工藝仍然不能很好的滿足工業化生產的要求。

技術方案

針對現有技術所存在的上述問題和不足，本發明的目的是提供一種制備N-丁氧草酰丙氨酸丁酯的方法，該方法可以在較短時間內，以低能耗和高收率實現丙氨酸的一步酯酰化。

為實現上述發明目的，本發明采用的技術方案如下：

一種制備N-丁氧草酰丙氨酸丁酯的方法，包括如下步驟：

a)將投料量的草酸、丙氨酸、草酸二丁酯和10％～50％投料量的正丁醇同時加入反應容器中，加熱；

b)當反應器內溫度達到100～120℃時，開始滴加余下投料量的正丁醇，邊滴加邊蒸餾；

c)收集蒸出的正丁醇和水的共沸物并進行分層和回收正丁醇；將回收的正丁醇再以滴加的方式循環加入反應容器中，并維持反應溫度在120～150℃；

d)當整個反應時間達到5～20小時后，結束反應，反應液經后處理，即得N-丁氧草酰丙氨酸丁酯。

所述的草酸與丙氨酸的物質的量之比推薦為1∶1～5∶1，優選為1∶1～3∶1。

所述的草酸二丁酯與丙氨酸的物質的量之比推薦為1∶1～5∶1，優選為1∶1～3∶1。

所述的正丁醇與丙氨酸的物質的量之比推薦為2∶1～10∶1，優選為3∶1～5∶1。

所述的后處理包括水洗反應液，減壓蒸餾回收正丁醇和草酸二丁酯。

與現有技術相比，本發明具有如下有益效果：

由于本發明通過將50％～90％投料量的正丁醇以滴加形式加入反應體系中，使得反應體系很容易維持在酯酰化反應的最佳溫度范圍內，致使反應更完全和更快，從而可大幅節約加熱的能耗，縮短反應周期(只需5～20小時)，提高反應收率(最高可達98.7％)；另外，以邊滴加邊蒸餾回收正丁醇再以滴加的方式返回循環套用的方案，不僅大大節約了正丁醇的用量，而且使反應結束后的反應液中的殘留正丁醇的量大大減少，后處理操作更簡便，保證了產品質量，也節約了后處理的能耗和時間；因此，與現有技術相比，本發明符合工業化生產要求，具有顯著效果和經濟實用性。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做進一步詳細、完整地說明，但并不限制本發明的內容。

實施例1

在裝有溫度計、攪拌器、平衡滴液漏斗、蒸餾裝置的1L四口燒瓶中，加入丙氨酸100g，草酸150g，草酸二丁酯230g，正丁醇300mL，滴液漏斗中加入700mL正丁醇；

加熱反應瓶到內溫110℃時，打開滴液漏斗，開始滴加正丁醇，并邊滴加邊蒸餾；

收集蒸出的正丁醇和水的共沸物并進行分層和回收正丁醇；

將回收的正丁醇再以滴加的方式循環加入反應容器中，并維持反應溫度在120～130℃；

當整個反應時間達到20小時后，結束反應；

水洗反應液，減壓蒸餾回收正丁醇和草酸二丁酯，即得N-丁氧草酰丙氨酸丁酯301g，收率為98.1％。

實施例2