[發明專利]一種制備2-氨基-N,N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽的方法

有效

• 申請號: 201110206001.8
• 申請日: 2011-07-21
• 公開（公告）號: CN102351733A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: 洪浩;韋建;豐惜春
• 申請（專利權）人: 凱萊英醫藥化學（阜新）技術有限公司
• 主分類號: C07C237/06
• 分類號: C07C237/06;C07C231/12
• 代理公司: 天津天麓律師事務所 12212
• 代理人: 盧楓

(一)技術領域：

本發明涉及有機合成制備化學領域，特別是一種制備2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽的方法。?

(二)背景技術：

甘氨酰胺及其衍生物一直被廣泛應用于生物、醫藥、化工領域，最早合成甘氨酰胺化合物的是德國的Ernest?Koenigs等(Koenigs?E，Mylo?B，Ber.1909，41：4427)。后來，人們為了尋找一些具有類似可卡因的具有局部麻醉作用但不會使人上癮的麻醉藥物合成了數百種該類化合物，其中利度卡因、丙胺卡因、美匹卡因等表現出很好的麻醉作用(董庭威，谷珉珉，吳世暈等.現代有機化學實驗.上海翻譯出版社.1987.312)，從而促進了這類化合物的廣泛研究，如被用作抗糖尿病劑的取代N-(吲哚-2-羰基)甘氨酰胺(CN1142492)，具有抗血栓形成和XA因子抑制作用的雙環取代的甘氨酰胺(CN101213195A)，作為CCK受體興奮劑的芳基取代的甘氨酰胺(CN1131144A)，抑制HIV復制的α-羥基甘氨酰胺(CV1777414A)等。同時，甘氨酰胺衍生物也被應用于化工領域，如N-烷基-鹵代氨基乙酰胺可用作潤滑油的無灰、無磷且無硫抗磨和摩擦調節添加劑(CN200580030478.8)。?

2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽作為甘氨酰胺最簡單的衍生物，在醫藥、化工領域的應用尤為廣泛，如以其為原料合成的甘氨酰胺雜環衍生物是Lp-PLA₂酶抑制劑，可用于治療動脈粥樣硬化?(WO2003/042179)，以其為原料合成的N-烷基氨基乙酰胺類化合物可用作農用殺菌劑或殺真菌劑(CN1105356A)等?，F階段報道的2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽的合成方法主要是以Boc-甘氨酸為起始原料，經過氨解和脫保護成鹽得到2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽(Tetrahedron?Letters，1997，vol.38，#17?P.3039-3042)，其中的氨解步驟必須使用縮合劑HOBt和EDC/HCl(US2008/318923)或CDI(Journal?of?the?Chemical?Society，Perkin?Transactions?2：Physical?Organic?Chemistry(1972～1999)；nb.3；(1991)；p.387～392)活化羧酸，反應完畢后又必須將縮合劑除去，操作工序復雜，且使用的縮合劑原料成本較高，不適合大規模生產。因此，為解決現有技術中存在的這一難題，急待找到一條成本低廉，工藝簡單，適合規?；a且能創造可觀經濟效益的合成路線。?

(三)發明內容：

本發明的目的在于提供一種制備2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽的方法，該方法所有原料均廉價易得，反應條件溫和，操作簡單，工藝穩定，純度收率均較高，為制備2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽提供了一種適用于規模化生產的新思路。?

本發明的技術方案：一種制備2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽的方法，其特征在于具體制備步驟如下：?

(1)氨基保護：甘氨酸甲酯鹽酸鹽和二碳酸二叔丁酯在堿的催化下在醚類或烴類溶劑中對氨基進行保護，甘氨酸甲酯鹽酸鹽和二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1.0∶1.0～2.0，甘氨酸甲酯鹽酸鹽和堿的摩爾?比為1.0∶1.0～4.0，甘氨酸甲酯鹽酸鹽和醚類或烴類溶劑的用量比為1g/5～15mL，反應溫度為0～30℃；反應完畢后，濃縮得Boc-甘氨酸甲酯；?

(2)氨解：Boc-甘氨酸甲酯和二甲胺于一定壓力下在醚類溶劑中縮合成酰胺，其中Boc-甘氨酸甲酯和二甲胺的摩爾比為1.0∶10.0～25.0，Boc-甘氨酸甲酯和醚類溶劑的用量比為1g/5～15mL，反應溫度為30～60℃，反應壓力為0.1～1.0Mpa；反應完畢后，降溫，壓濾，濾液濃縮得N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺；?

(3)脫保護成鹽：N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺在酸性條件下在醚類或酯類溶劑中脫Boc并成鹽，N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺和酸的摩爾比為1.0∶3.0～5.0，N，N-二甲基-Boc甘氨酰胺和醚類或酯類溶劑的用量比為1g/5～15mL，反應溫度為30～60℃；反應完畢后，降溫，析晶，抽濾得2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺鹽酸鹽。?

上述所說的步驟(1)中甘氨酸甲酯鹽酸鹽和二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1.0∶1.0～1.5，甘氨酸甲酯鹽酸鹽和堿的摩爾比為1.0∶1.0～3.0，甘氨酸甲酯鹽酸鹽和醚類或烴類溶劑的用量比為1g/8～10mL，反應溫度為15～20℃。?