[發(fā)明專利]一類三嗪類化合物、該化合物的制備方法及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110205021.3
• 申請(qǐng)日: 2011-07-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102887867A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-01-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊春皓;江敏;王祥;蒙凌華;丁健
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D251/22
• 分類號(hào): C07D251/22;C07D401/12;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;師楊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，具體而言，涉及通式I所示的三嗪類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該化合物的制備方法及其在制備治療癌癥的藥物中的用途。

背景技術(shù)

PI3K是一類脂與蛋白的雙重激酶，它可以將磷脂酰肌醇的3位磷酸化^[1]，不同亞型的PI3K磷酸化的底物也不同，其中I型PI3K可以將磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯(PtdIns(4，5)P2，PIP2)磷酸化為磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PtdIns(3，4，5)P3，PIP3)，III型PI3K可以將磷脂酰肌醇(PtdIns)磷酸化為磷脂酰肌醇-3-磷酸酯(PtdIns(3)P)。

根據(jù)基因序列同源性、底物特異性及功能不同，PI3K超家族主要分為三型(Class)：I型、II型和III型PI3K。I型PI3K是到現(xiàn)在為止研究最為廣泛的一類，該類PI3K是由一個(gè)催化亞基(catalytic?subunit，110kDa，p110)和一個(gè)調(diào)節(jié)亞基(regulatory?subunit)組成的雜二聚體。由于催化亞基的高度同源性，I型PI3K又可分為四個(gè)亞型：p110α、p110β、p110δ和p110γ，這四種亞型分別由不同的基因所編碼：Pik3ca、Pik3cb、Pik3cd和Pik3cg。由此I型PI3K的四個(gè)亞型又被稱為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ。病理生理學(xué)表明，PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ分別與腫瘤形成、血栓形成、機(jī)體免疫功能和炎癥密切相關(guān)^[2]。

由于PI3K和AKT處于各種致癌通道的中心地帶，所以針對(duì)它們作為腫瘤治療的靶點(diǎn)研究顯得非常具有應(yīng)用前景。三嗪類化合物PKI-587(Wyeth公司)已于2009年進(jìn)入一期臨床^[3]，PKI-587為I型PI3K/mTOR雙重抑制劑，其缺點(diǎn)為口服無(wú)效。PKI-402同樣為Wyeth公司開(kāi)發(fā)的新型I型PI3K/mTOR雙重道抑制劑，PKI-402可以抑制乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌等癌細(xì)胞株的生長(zhǎng)，PKI-402處于臨床前研究階段^[4]。發(fā)明人從降低毒性、提高抗腫瘤活性和改善溶解性的角度出發(fā)，以三嗪為母核，引入甲基砜基側(cè)鏈，實(shí)驗(yàn)證明其對(duì)體外腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)表現(xiàn)出很強(qiáng)的抑制能力，合成的部分化合物對(duì)肝癌細(xì)胞BEL-7402、WI38等的活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照。

參考文獻(xiàn)：

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發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的是公開(kāi)一類具有抑制腫瘤細(xì)胞的三嗪化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述三嗪化合物具有通式I所示的結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明的另一目的是提供了制備該類化合物的方法。

本發(fā)明的又一目的是提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種所述的三嗪化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。