[發(fā)明專(zhuān)利]一種氨氯地平奧美沙坦酯藥用組合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110204711.7
• 申請(qǐng)日: 2011-07-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102327265A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鐘正明;羅韜;馬鷹軍;王小樹(shù)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 海南錦瑞制藥股份有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/4422
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/4422;A61K31/4178;A61K9/28;A61P9/12;A61P9/10
• 代理公司: 北京元中知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種氨氯地平奧美沙坦酯藥用組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

奧美沙坦，中文別名：4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2′-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸，英文名稱(chēng)：Olmesartan?Medoxomil，分子式：C₂₄H₂₆N₆O₃，分子量：446.5，結(jié)構(gòu)式如下：

奧美沙坦酯是2006年8月在中國(guó)上市的一種新的血管緊張素II受體拈抗劑(ARB)藥物。奧美沙坦酯是血管緊張素II受體拈抗劑(ARB)類(lèi)藥物的最新成員，是一種前體藥物，進(jìn)入胃腸道后可迅速、完全水解為有活性的代謝產(chǎn)物奧美沙坦，且其吸收不受食物影響。由于奧美沙坦酯不被細(xì)胞色素P450酶代謝系統(tǒng)代謝，也不影響P450酶活性，因此該藥的相互作用少。奧美沙坦酯經(jīng)肝腎雙通道排泄，受肝腎功能影響小。

氨氯地平，中文別名：6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯，英文名稱(chēng)：Amlodipine，分子式：C₂₀H₂₅ClN₂O₅，分子量：408.88，結(jié)構(gòu)式如下：

氨氯地平是二氫吡啶類(lèi)鈣拈抗劑(鈣離子拈抗劑或慢通道阻滯劑)，能阻滯心肌和血管平滑肌細(xì)胞外的Ca²⁺經(jīng)細(xì)胞膜鈣通道進(jìn)入細(xì)胞導(dǎo)致心肌及血管平滑肌松弛，主要作用部位在外周血管組織。降壓作用的產(chǎn)生與外周血管擴(kuò)張導(dǎo)致全身血管阻力降低有關(guān)。氨氯地平降壓作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，血壓波動(dòng)較小，可延遲高血壓發(fā)生，減輕其程度，并能防止與高血壓有關(guān)的心肌肥大。

2007年歐洲高血壓指南、美國(guó)高血壓指南及中國(guó)高血壓防治指南均提出，2級(jí)以上的高血壓，需要聯(lián)合治療。近來(lái)研究認(rèn)為，為了最大程度取得治療高血壓的療效，要求更大程度的降低血壓，而單藥治療常常不能達(dá)到這個(gè)目的，而且劑量增大易出現(xiàn)不良反應(yīng)。大規(guī)模臨床試驗(yàn)表明降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，即聯(lián)合兩種或兩種以上的降壓藥可增強(qiáng)降壓效果，而且發(fā)揮藥物的協(xié)同作用和互補(bǔ)作用，可以減少用藥劑量，又能抵消不良反應(yīng)。在這種情況下，許多學(xué)者又重新提出以聯(lián)合用藥方式治療高血壓，認(rèn)為聯(lián)合用藥在治療高血壓時(shí)存在明顯優(yōu)勢(shì)：(1)作用機(jī)制不同的藥物降壓作用可能累加、協(xié)同或互補(bǔ)；(2)小劑量聯(lián)合可減少單一用藥時(shí)劑量較大導(dǎo)致的不良作用；(3)并用藥物可鈍化反調(diào)節(jié)，互相限制另一藥物誘導(dǎo)的不良代償；(4)有利于兼顧患者存在的多種危險(xiǎn)因素與并存疾病；(5)改善患者依從性與生活質(zhì)量；同時(shí)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療有很好的耐受性，因此，合理地聯(lián)合應(yīng)用抗高血壓藥物在高血壓的治療中極其重要。

有關(guān)研究已證實(shí)，氨氯地平有獨(dú)立于降壓之外的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。奧美沙坦作為一種新型的血管緊張素II受體拈抗劑，與氨氯地平一樣，具有良好的降壓作用及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。作用強(qiáng)的鈣通道阻滯劑氨氯地平抑制鈣離子進(jìn)入血管壁，奧美沙坦酯阻斷血管緊張素II受體，兩藥聯(lián)用有協(xié)同、累加、互補(bǔ)作用，可以松弛血管，使血液暢通。

現(xiàn)有技術(shù)中，氨氯地平及氨氯地平鹽(如馬來(lái)酸氨氯地平、苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平等)在水中幾乎不溶，在人體中吸收慢，用藥后6～12h達(dá)到血藥濃度峰值，血藥濃度總體水平低，特別是給藥后初期的血藥濃度非常低，該藥起效非常慢，作用緩慢；而奧美沙坦酯給藥后1～2h達(dá)到血濃度高峰濃度，該藥起效快，兩種藥物在同時(shí)給藥后各自達(dá)到血藥濃度峰值時(shí)的時(shí)間相差較遠(yuǎn)，協(xié)同、累加、互補(bǔ)作用非常有限。如中國(guó)專(zhuān)利CN101766609A公開(kāi)了一種由苯磺酸氨氯地平、奧美沙坦酯和輔料組成的復(fù)方制劑，由于氨氯地平和奧美沙坦酯的各自的血藥濃度-時(shí)間曲線沒(méi)有發(fā)生改變，氨氯地平依舊起效慢，二者的協(xié)同、累加、互補(bǔ)作用非常有限。