[發明專利]一種利用含水氨噻肟酸合成AE-活性酯的方法

有效

• 申請號: 201110204495.6
• 申請日: 2011-07-21
• 公開（公告）號: CN102336721A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 周志茂;劉振強;屈一新;董永利;王際東
• 申請（專利權）人: 北京化工大學;石家莊合佳保健品有限公司
• 主分類號: C07D277/74
• 分類號: C07D277/74
• 代理公司: 北京金富邦專利事務所有限責任公司 11014
• 代理人: 揭玉斌

技術領域

本發明涉及一種利用含水氨噻肟酸合成AE-活性酯的方法，適用于抗生素中間體的生產過程。

背景技術

AE-活性酯，又稱為2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯，英文名為：2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic,thiobenzothiazole?ester，簡稱為MAEM，CAS編號為80765-85-0，分子式為：C13H10N3O2S3，分子量為：350.44，熔點在128～130℃，為類白色或淡黃色針狀結晶粉末。氨噻肟酸，又稱為2-甲氧亞胺基-?2?-?(?2?-氨基噻唑)-?4?-乙酸，其英文名稱為(Z)-2-(2?–aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetic?acid?，簡稱為ATMAA，CAS編號為65872-41-5，分子式為C₆H₇N₃O₃S，分子量為201.21。無水氨噻肟酸為白色或類白色粉末狀晶體，熔點182～184℃。含水氨噻肟酸為白色或類白色針狀晶體，分子式為C₆H₇N₃O₃S·1.5H2O，熔點167～170℃。

第四代頭孢菌素的迅速發展，也加快了與其配套的中間體行業的發展。受頭孢菌素巨大市場的刺激和推動，使得國內藥物中間體的需求成倍增長，產量得到迅速發展。目前，我國已逐漸成為世界上最主要的醫藥中間體生產國。氨噻肟酸和AE-活性酯作為頭孢菌素類藥物重要的中間體，可以合成包括頭孢曲松、頭孢匹羅、頭孢噻肟等多種重要頭孢菌素。我國是AE-活性酯的主要生產國，年產量超過2000噸，仍不能滿足國際和國內市場的需要。

目前生產AE-活性酯的工藝普遍采用的是以乙酰乙酸乙酯為起始原料，經過肟化、甲基化、溴化、蒸餾、環合反應得到氨噻肟酸乙酯，在堿性水溶液中水解，通過調酸結晶得到含水氨噻肟酸。經過溶劑脫水精制得到無水氨噻肟酸，用無水氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑在三苯基膦和三乙胺催化下縮合反應，再經過提純得到AE-活性酯。反應原理如下：

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AE-活性酯的合成必須在無水的溶劑中反應，所以含水氨噻肟酸必須要經過溶劑脫水精制得到無水氨噻肟酸。為了脫除含水氨噻肟酸中的結晶水，目前工業上一般把含水氨噻肟酸溶解到甲醇或乙醇溶液中，經過高溫回流一定時間后過濾、真空烘干得到無水氨噻肟酸。用醇類溶劑脫水時，原料中的水分進入溶劑中導致溶液中的水分不斷增加，所以到后期醇類溶劑的脫水能力減弱，使得脫水時間延長。另外，用醇類溶劑脫水時最后形成的產品為氨噻肟酸的醇類溶劑化物，必須經過真空干燥脫去醇類溶劑后才能得到無水氨噻肟酸，用于AE-活性酯的合成。此生產工藝反應步驟多、反應周期長、操作強度大、收率低和三廢多等缺點。

發明內容

本發明提供一種與水有共沸的溶劑來脫出氨噻肟酸的結晶水進而生產AE-活性酯的方法。該方法不需要真空干燥脫醇類溶劑的過程，從而大大提高了生產效率。通過溶劑與水共沸，把溶液中的水分不斷帶出，可以把氨噻肟酸的結晶水脫除到很低的水平；同時該溶劑為合成AE-活性酯的溶劑，這樣脫除結晶水后形成的氨噻肟酸和該溶劑合物就可直接進行AE-活性酯的合成，省去了原來用醇類脫出氨噻肟酸結晶水時的過濾和烘干工序，從而可以在一個反應器內進行氨噻肟酸的脫水和AE-活性酯的合成。?

本發明的特點為：

1.?采用與水共沸的溶劑，先在一定溫度下溶解含水氨噻肟酸，使得氨噻肟酸的結晶水溶解到溶劑中，然后通過溶劑共沸脫水，加速了氨噻肟酸脫水的過程。

2.?脫去結晶水后的氨噻肟酸溶液可以直接進行AE-活性酯的合成。

3.?通過改進氨噻肟酸脫水工藝，使得在同一個反應器內實現氨噻肟酸的脫水和AE-活性酯的合成。省去了原工藝氨噻肟酸脫水后的過濾和烘干工序，節省了投資，提高了氨噻肟酸的利用率，可以降低AE-活性酯的生產成本。

技術方案