[發明專利]一種制備羅氟司特的方法

有效

• 申請號: 201110204014.1
• 申請日: 2011-07-20
• 公開（公告）號: CN102336703A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 劇侖;鄒江;楊琰;王文峰;劉蘊秀
• 申請（專利權）人: 北京賽科藥業有限責任公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

1.一種制備羅氟司特的方法，其特征在于，以3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛為原料，經催化氧化為3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，再與4-氨基-3，5-二氯吡啶經過縮合反應得到羅氟司特，其合成路線如下：

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反應的催化劑選自：三氧化二鉍和70％叔丁酸。

3.權利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反應的溶劑選自：乙酸乙酯，二氯甲烷，THF，DMF中的一種或幾種。

4.權利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反應的反應溫度為所選溶劑的沸點。

5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述三氧化二鉍用量為0.05-0.2當量，優選0.1-0.15當量；70％叔丁酸水溶液用量為3.0-8.0當量，優選為5.0-6.0當量。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述縮合反應所用的催化劑為HATU，堿為NMM。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述縮合反應所用的溶劑選自：DMF，NMP，乙腈或二氯甲烷中的一種或幾種。

8.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述HATU用量為1.2-2.0當量，優選2.0當量，堿為NMM，用量為2.4-4.8當量，優選4.0當量。

9.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述HATU與NMM摩爾比為1∶2。

10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟如下：(1)將3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛溶于乙酸乙酯，攪拌下加入Bi2O3，然后加入70％t-BuOOH的水溶液。然后加熱至回流，反應約兩小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌，靜置分液，水層用HCl酸化至PH＝3，乙酸乙酯提取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸；(2)?將3-(環丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，4-氨基-3，5-二氯吡啶，NMM溶于DMF，然后加入HATU，攪拌，然后加入飽和食鹽水，二氯甲烷抽提，合并有機相用2Naq.HCl，水，10％碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相干燥(無水硫酸鈉)，過濾，濃縮得到羅福司特粗品，粗品用異丙醇重結晶，即可。?