[發(fā)明專利]一種利奈唑胺的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110203674.8
• 申請日: 2011-07-20
• 公開（公告）號: CN102321041A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張益坤;賈貴鵬;劉志凌;鄒江;劉蘊秀;楊琰
• 申請（專利權(quán)）人: 北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07D263/20
• 分類號: C07D263/20
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

1.一種利奈唑胺的制備方法，其特征在于，S-1-疊氮基-3-氯-2-丙醇與N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯先經(jīng)過環(huán)合反應(yīng)，再經(jīng)過還原，乙?；磻?yīng)得到利奈唑胺，合成路線為：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述環(huán)合反應(yīng)采用S-1-疊氮基-3-氯-2-丙醇與N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯反應(yīng)，在強堿性條件下進(jìn)行，所用堿選自：叔丁醇鋰、叔丁醇鉀或丁基鋰中的一種或者幾種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述環(huán)合反應(yīng)，S-1-疊氮基-3-氯-2-丙醇與N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯反應(yīng)，在干燥的極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，所用溶劑選自：N、N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃或二氧六環(huán)中的一種或者幾種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述環(huán)合反應(yīng)，S-1-疊氮基-3-氯-2-丙醇與N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10-70℃之間.

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述環(huán)合反應(yīng)，S-1-疊氮基-3-氯-2-丙醇與N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯反應(yīng)，是在氮氣保護下進(jìn)行。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述還原反應(yīng)的還原劑為鈀碳、水合肼、鋅粉、鐵粉等。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述酰化反應(yīng)，?；噭榇佐蛞阴Ｂ?，縛酸劑為吡啶、三乙胺、N、N-二甲基苯胺、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種或者幾種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯由3-氟-4-嗎啉基苯胺與氯甲酸乙酯反應(yīng)得到。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，由3-氟-4-嗎啉基苯胺與氯甲酸乙酯反應(yīng)生成N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯，在縛酸劑存在下進(jìn)行，縛酸劑包括：吡啶、三乙胺、N、N-二甲基苯胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，由3-氟-4-嗎啉基苯胺與氯甲酸乙酯反應(yīng)生成N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯，反應(yīng)溶劑包括：水、丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇、乙醚、N、N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、二氧六環(huán)、異丙醚、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯等。

11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，由3-氟-4-嗎啉基苯胺與氯甲酸乙酯反應(yīng)生成N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯，反應(yīng)溫度為0-50℃。

12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，合成路線如下：

(1)環(huán)合反應(yīng)：

將N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯加入到DMF中，氮氣保護下滴加叔丁醇鋰的THF溶液，溫度不高于20℃，滴畢，降溫至0℃左右，加入S-1-疊氮基-3-氯-2-丙醇，室溫攪拌24h，加入適量水，析出棕色固體，過濾，用甲醇重結(jié)晶，得S-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)-5-疊氮甲基-1，3-惡唑烷-2-酮；

(2)還原反應(yīng)

將S-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)-5-疊氮甲基-1，3-惡唑烷-2-酮加入到乙醇中，攪拌下加入三氯化鐵和活性炭，加熱至回流，滴加85％水合肼，滴畢同溫反應(yīng)5h，熱過濾，濾液蒸除溶劑得到淡黃色產(chǎn)物S-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)-5-氨甲基-1，3-惡唑烷-2-酮；

(3)酰化反應(yīng)

將S-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)-5-氨甲基-1，3-惡唑烷-2-酮加入到乙醇中，加入吡啶，0-5℃下滴加乙酸酐，滴畢室溫反應(yīng)1h，過濾得利奈唑胺。