[發(fā)明專利]1-[4-[3-氨基-4-羥基-3-(羥甲基)丁基]苯基]-1-丙酮肟及其應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110202696.2
• 申請(qǐng)日: 2011-07-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102887834A
• 公開(kāi)（公告）日: 2013-01-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉霜;陳曉翔
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海博戍生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C251/48
• 分類號(hào): C07C251/48;C07C249/12;A61K31/15;A61P11/00
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及1-[4-[3-氨基-4-羥基-3-(羥甲基)丁基]苯基]-1-丙酮肟及其鹽在治療肺纖維化藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

肺纖維化，如特發(fā)性肺纖維化、結(jié)締組織病繼發(fā)的肺間質(zhì)病變/肺纖維化、放射或其他理化因素相關(guān)的肺纖維化等，是一組臨床常見(jiàn)的難治性疾病。肺臟間質(zhì)組織由膠原蛋白、彈性蛋白及蛋白醣類構(gòu)成，當(dāng)成纖維細(xì)胞受到免疫、理化因素傷害時(shí)，會(huì)分泌膠原蛋白進(jìn)行肺間質(zhì)組織的修補(bǔ)，進(jìn)而造成肺臟纖維化；亦即肺臟受到傷害后機(jī)體修復(fù)產(chǎn)生的結(jié)果。

大多數(shù)間質(zhì)性肺疾病都有共同的病理基礎(chǔ)過(guò)程。初期損傷之后有肺泡炎，隨著炎性-免疫反應(yīng)的進(jìn)展，肺泡壁、氣道和血管最終都會(huì)發(fā)生不可逆的肺部瘢痕(纖維化)。炎癥和異常修復(fù)導(dǎo)致肺間質(zhì)細(xì)胞增殖，產(chǎn)生大量的膠原和細(xì)胞外基質(zhì)。肺組織的正常結(jié)構(gòu)為囊性空腔所替代，這些囊性空腔有增厚的纖維組織所包繞，此為晚期的“蜂窩肺”。肺間質(zhì)纖維化和“蜂窩肺”的形成，導(dǎo)致肺泡氣體-交換單元持久性的喪失。

肺纖維化發(fā)展過(guò)程中肺泡塌陷是失去上皮細(xì)胞的結(jié)果。暴露的基底膜可直接接觸和形成纖維組織，大量肺泡塌陷即形成密集的瘢痕，形成蜂窩樣改變。蜂窩樣改變是瘢痕和結(jié)構(gòu)重組的一種表現(xiàn)。

目前臨床上缺少抗肺纖維化有效的藥物，唯有對(duì)癥治療，但療效不佳。所以人們從不同角度對(duì)抗肺纖維化藥物進(jìn)行了研發(fā)。目前國(guó)外臨床使用和在研的藥物除了傳統(tǒng)的免疫抑制劑、抗氧化劑、抗炎癥藥物外，主要針對(duì)與纖維化發(fā)生發(fā)展相關(guān)的細(xì)胞因子的拮抗劑和膠原纖維生物合成和翻譯后加工過(guò)程的抑制劑，但是至今尚無(wú)太多的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。在日本抗纖維化藥物吡菲尼酮治療肺維化的臨床試驗(yàn)顯示了一定療效，但由于證據(jù)不足，美國(guó)FDA未批準(zhǔn)。目前我國(guó)臨床常用對(duì)癥治療、抗炎、抗氧化劑和激素治療等方法，效果不確定。如激素用于減輕放射性肺炎/肺纖維化的臨床癥狀，但對(duì)于患者最終臟器纖維化并無(wú)太多的裨益。相反由于激素造成機(jī)體的抵抗力下降甚至被認(rèn)為會(huì)使患者的平均壽命更短。結(jié)締組織病繼發(fā)肺間質(zhì)病變/肺纖維化的發(fā)生率可達(dá)50％，并且往往成為其最突出的死亡原因。傳統(tǒng)的激素和細(xì)胞毒藥物治療效果不佳，如系統(tǒng)性硬化癥合并的慢性肺間質(zhì)纖維化、皮肌炎/多肌炎合并的急/亞急性間質(zhì)性肺炎，尤其是后者臨床經(jīng)過(guò)可呈進(jìn)行性的呼吸衰竭，中位數(shù)生存期僅9-10個(gè)月，治療乏術(shù)。由此可見(jiàn)，目前臨床上治療各種原因引起的肺纖維化急需一個(gè)作用機(jī)制明確、療效良好、無(wú)明顯毒副作用的藥物。

2-對(duì)辛基苯乙基-2-氨基丙二醇(簡(jiǎn)稱FTY720)(2-amino-2-(2-[4-octyl-phenyl]ethyl)-1，3-propanediol?hydrochloride)是一個(gè)新型免疫抑制劑，為子囊菌亞門(ascomycete)赤僵菌(Isaria?sinclarii)發(fā)酵菌絲體天然提取物的化學(xué)合成的類似物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于神經(jīng)鞘氨醇(sphingosine)和神經(jīng)酰胺(ceramide)，從結(jié)構(gòu)上區(qū)別于FK506(普樂(lè)可復(fù))，環(huán)孢霉素A，以及雷帕霉素等真菌多肽。FTY720可以明顯延長(zhǎng)動(dòng)物異體皮膚、心臟、肝臟、腎臟的移植存活時(shí)間，并且毒副作用相對(duì)少見(jiàn)。該藥顯示對(duì)多發(fā)性硬化療效顯著，近期已通過(guò)美國(guó)FDA批準(zhǔn)以該適應(yīng)癥上市。FTY720治療其他自身免疫性疾病動(dòng)物模型有效的報(bào)道多見(jiàn)，如自身免疫性糖尿病小鼠模型，實(shí)驗(yàn)性自身免疫性色素膜-視網(wǎng)膜炎，自身免疫性甲狀腺炎大鼠，實(shí)驗(yàn)性變應(yīng)性腦脊髓膜炎，佐劑性關(guān)節(jié)炎模型大鼠，以及MRL/lpr狼瘡動(dòng)物模型。但FTY720也有許多問(wèn)題有待解決，特別是對(duì)心血管系統(tǒng)具有較大的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供1-[4-[3-氨基-4-羥基-3-(羥甲基)丁基]苯基]-1-丙酮肟，是FTY720的類似物，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。

本發(fā)明的另一目的是提供所述化合物在制備治療肺纖維化藥物中的應(yīng)用。

所述的1-[4-[3-氨基-4-羥基-3-(羥甲基)丁基]苯基]-1-丙酮肟，為具有如式(1)所示的化合物或其鹽：

本發(fā)明所述的化合物為1-[4-[3-氨基-4-羥基-3-(羥甲基)丁基]苯基]-1-丙酮肟；

所述的鹽為鹽酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽等無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽；

優(yōu)選鹽酸鹽。

本發(fā)明的設(shè)計(jì)思想：

1.2-對(duì)辛基苯乙基-2-氨基丙二醇(FTY720)的一個(gè)顯著特點(diǎn)是其結(jié)構(gòu)由1個(gè)親水部分(氨基醇)和1個(gè)親脂部分(碳鏈)所組成，而兩性分子是這類化合物產(chǎn)生毒性和特殊理化性質(zhì)的主要原因，因此，在新化合物設(shè)計(jì)中保留這兩部分是必需的。