[發明專利]一種天然產物(±)-葉坎生及其中間產物的合成方法

無效

• 申請號: 201110202522.6
• 申請日: 2011-07-20
• 公開（公告）號: CN102329320A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 梁永民;李英秀;王海錫
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 北京中恒高博知識產權代理有限公司 11249
• 代理人: 劉震

技術領域

本發明涉及一種天然產物(±)-folicanthine及其中間產物的合成方法，屬于醫藥技術領域。?

背景技術

近年來，吲哚衍生物的一些反應及其合成是有機化學領域研究的熱點，由于很多藥物和具有生物活性的天然產物是在吲哚的骨架上衍生出來的，它已成為有機化學重要的前沿研究方向。六氫吡咯化吲哚的化學式為C₂₄H₃₀N₄，是一天然產物，結構獨特，從它的骨架上可以衍生出來更多天然產物。?

近年來這些生物堿的結構如此迷人是由于它們的生物活性引起了全合成工作者的極大興趣這些天然產物普遍推廣的方法是從色胺的衍生物進行分子內關環，例如，Michael?A.?Schmidt和他同事報道了七步合成天然產物(+)-folicanthine產率只有17%。然而，這些過程大部分需要昂貴的金屬催化劑和金屬氧化劑，并且選擇性比較差。現有技術中制備中間產物8,8'-dimethyl-1,1'-ditosyl-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-octahydro-1H,1'H-3a,3'a-bipyrrolo[2,3-b]indole的步驟往往是多步驟合成，并且產率較低。在此，碘參與的非金屬的選擇性好的反應條件是現代有機合成中比較理想的反應條件。近年來六氫吡咯化吲哚的合成研究的較多，但是要用到大量金屬，對環境造成污染；反應步驟多，產率低，反應溫度比較高等因素，給工業化生產帶來一定困難。?

發明內容

本發明實施例的目的是針對上述現有技術的缺陷，提供一種反應步驟少、產率高的中間產物8，8'-二甲基-1，1'-二對甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氫-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的合成方法，本發明還提供一種反應過程中僅使用少量金屬，對環境造成污染少、反應步驟少，產率高，反應溫度比較低的天然產物(±)-folicanthine的合成方法。?

為了實現上述目的本發明采取的技術方案是：?

一種天然產物(±)-folicanthine的中間產物的合成方法，在-10-30°C，將化合物a即4-甲基-N-（2-（1-甲基-1H-吲哚-3-）乙基）對甲苯磺酰胺與Cs₂CO₃溶解在溶劑中，加入催化劑-10-30°C下攪拌10-30分鐘，經過后處理制備得到化合物b；其中，化合物a、Cs₂CO₃與催化劑的物質的量的比為2:1:1-1:3:5；所述溶劑為乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃、二氧雜環已烷、二甲基甲酰胺、甲苯或二氯乙烷中的一種；所述催化劑為碘或N-碘代丁二酰亞胺。

進一步地，所述后處理為在反應液中，加入飽和Na₂S₂O₃淬滅反應，繼續加入飽和Na₂S₂O₃不斷搖動直到催化劑除盡，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，干燥、除去溶劑，柱層析或重結晶得到化合物b即8，8'-二甲基-1，1'-二對甲苯磺酰基-2,2',3,3',8,8a,8',8'a-八氫-1H,1'H-3a,3'a-二吡咯[2,3-b]吲哚的白色固體。?

優選地，所述化合物a、Cs₂CO₃與碘的物質的量的比為1:2:2；所述溶劑為乙腈；所述催化劑為碘。?

以本發明所述的化合物b為中間產物制備天然產物(±)-folicanthine的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：?

步驟1：在-10-30°C，將化合物a即4-甲基-N-（2-（1-甲基-1H-吲哚-3-）乙基）對甲苯磺酰胺與Cs₂CO₃溶解在溶劑中，加入催化劑在-10-30°C攪拌10-30分鐘；再加入飽和Na₂S₂O₃淬滅反應，繼續加入飽和Na₂S₂O₃不斷搖動直到催化劑除盡，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，干燥、除去溶劑，柱層析或重結晶得到的化合物b白色固體；