[發(fā)明專利]N2，N4-雙取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物及其制備與應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110202340.9
• 申請(qǐng)日: 2011-07-19
• 公開（公告）號(hào): CN102321102A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉新泳;陳文敏;展鵬
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D513/04
• 分類號(hào): C07D513/04;A61K31/542;A61P31/18
• 代理公司: 濟(jì)南金迪知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新型吡咯并六元雜環(huán)衍生物及其制備方法，具體涉及N₂，N₄--雙取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物及其制備方法和抗HIV-1病毒的用途。屬于有機(jī)化合物合成與醫(yī)藥應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

目前，艾滋病(AIDS)成為嚴(yán)重威脅人類健康的傳染性疾病，而在AIDS治療藥物中，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)普遍具有活性高、選擇性強(qiáng)、毒性低等優(yōu)點(diǎn)。但由于HIV-1病毒的高度變異性，耐藥毒株的頻繁出現(xiàn)成為臨床藥物治療的一大難題，因此開發(fā)新型抗耐藥性AIDS治療藥物已成為該領(lǐng)域研究的當(dāng)務(wù)之急。

取代噻吩并噻二嗪三酮衍生物(TTDs)是最近發(fā)現(xiàn)的一類新型高效的HIV-1NNRTIs(Arranz，M.E.；Diaz，J.A.；Ingate，S.T.；Witvrouw，M.；Pannecouque，C.；Balzarini，J.；De?Clercq，E.；Vega，S.，Synthesis?and?anti-HIV?activity?of?1，1，3-trioxo-2H，4H-thieno[3，4-e][1，2，4]thiadiazines(TTDs)：a?new?family?of?HIV-1?specific?non-nucleoside?reverse?transcriptase?inhibitors.Bioorg?Med?Chem，1999，7，(12)，2811-2822.)。活性測(cè)試發(fā)現(xiàn)該化合物不僅對(duì)核苷類抗AIDS藥物AZT的耐藥病毒株有抑制作用，而且對(duì)其它一些NNRTIs的變異和耐藥病毒株也有較好的抑制活性，是一類非常具有開發(fā)前景的HIV-1NNRTIs。

TTDs類衍生物的先導(dǎo)化合物為QM96521(Arranz，E.；Diaz，J.A.；Ingate，S.T.；Witvrouw，M.；Pannecouque，C.；Balzarini，J.；De?Clercq，E.；Vega，S.，Novel?1，1，3-trioxo-2H，4H-thieno[3，4-e][1，2，4]thiadiazine?derivatives?as?non-nucleoside?reverse?transcriptase?inhibitors?that?inhibit?human?immunodeficiency?virus?type?1?replication.J?Med?Chem，1998，41，(21)，4109-4117)，我們根據(jù)TTDs類NNRTIs構(gòu)效關(guān)系總結(jié)，按照生物電子等排藥物設(shè)計(jì)原理，對(duì)先導(dǎo)化合物QM96521的噻吩并噻二嗪的五元雜環(huán)部分進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以吡咯環(huán)取代噻吩環(huán)，構(gòu)建新型吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪結(jié)構(gòu)母核，N₂和N₄位取代基根據(jù)上述構(gòu)效關(guān)系，選取活性較高的取代基，即N₂位上選擇活性最高芐基或者間位鹵素取代芐基，N₄位上選擇活性最好的氰甲基、取代的芐基，主要為鄰位鹵素、鄰位氰基取代芐基和2，4-二氯取代芐基。

吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪是一類結(jié)構(gòu)全新的吡咯并六元雜環(huán)，迄今未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。因此該研究不僅為發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)全新的抗HIV-1藥物提供了可能性，而且也為藥物化學(xué)提供了一種全新的結(jié)構(gòu)骨架。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了N₂，N₄-雙取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物及其制備方法，本發(fā)明還提供上述化合物的用途。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

1.N₂，N₄-雙取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物

本發(fā)明所涉及的N₂，N₄-雙取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物，結(jié)構(gòu)通式I如下：

式I中，R為芐基、間氟芐基、間氯芐基或間溴芐基；

R’為氰甲基、芐基或取代的芐基；當(dāng)R’為取代的芐基時(shí)，優(yōu)選為鄰氯芐基、鄰溴芐基、間氯芐基、對(duì)氟芐基、2，4-二氯芐基、鄰氰基芐基或間氰基芐基。

優(yōu)選的，上述通式I化合物是下列之一：