[發(fā)明專利]一種鹽酸帕洛諾司瓊的工業(yè)化制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110200922.3
• 申請日: 2011-07-19
• 公開（公告）號: CN102329314A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發(fā)明（設計）人: 趙俊;宗在偉;胡文波
• 申請（專利權）人: 江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D453/02
• 分類號: C07D453/02
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 顧進

1.一種鹽酸帕洛諾司瓊的工業(yè)化制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1）將原料[1-氮雜雙環(huán)（2.2.2）辛烷基-3s-基]-（1，2，3，4-四氫萘-1s-甲基）胺與三光氣在甲苯中10～30℃反應12～20h；其中原料[1-氮雜雙環(huán)（2.2.2）辛烷基-3s-基]-（1，2，3，4-四氫萘-1s-甲基）胺在甲苯中的濃度為0.05～0.2克/毫升；其中原料[1-氮雜雙環(huán)（2.2.2）辛烷基-3s-基]-（1，2，3，4-四氫萘-1s-甲基）胺與三光氣摩爾比為1:1～1:1.2；

2）向上步反應液中加入三氟化硼乙醚溶液，加熱回流反應4～6小時，其中三氟化硼乙醚溶液與上步原料[1-氮雜雙環(huán)（2.2.2）辛烷基-3s-基]-（1，2，3，4-四氫萘-1s-甲基）胺的摩爾比為2:1～4:1；

3）向上步反應液中加入1mol/L鹽酸溶液，再加入穩(wěn)定劑，加熱回流1小時，其中鹽酸溶液與甲苯的體積比為1:1～1.5:1；其中穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉和乙二胺四乙酸二鈉鈣中的一種；其中穩(wěn)定劑與原料[1-氮雜雙環(huán)（2.2.2）辛烷基-3s-基]-（1，2，3，4-四氫萘-1s-甲基）胺的質(zhì)量比為0.05:1～0.2:1；

4）冷卻反應液，靜置分層，取水層，用氫氧化鉀溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值至9，過濾，用乙酸乙酯萃取水層，合并乙酸乙酯層，濃縮得帕洛諾司瓊游離堿；

5）將帕洛諾司瓊游離堿溶解在混合溶劑中，滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)PH至2~3，冷卻析晶完全，過濾，干燥得鹽酸帕洛諾司瓊，其中所述的混合溶劑為C₁~?C₃烷基醇和丙酮，體積比為1:1~1：3；其中帕洛諾司瓊游離堿在混合溶劑中的濃度為0.05~0.1克/毫升。

2.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸帕洛諾司瓊的工業(yè)化制備方法，其特征在于，步驟3）中所說的穩(wěn)定劑為乙二胺四乙酸二鈉。

3.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸帕洛諾司瓊的工業(yè)化制備方法，其特征在于，步驟5）中用于成鹽的濃鹽酸為35～38%的氯化氫水溶液。

4.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸帕洛諾司瓊的工業(yè)化制備方法，其特征在于，步驟5）中的C₁~?C₃烷基醇為甲醇。

5.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸帕洛諾司瓊的工業(yè)化制備方法，其特征在于，還包括步驟6）：使用混合溶劑甲醇/丙酮進行重結晶，得到更高純度的鹽酸帕洛諾司瓊。