[發明專利]四種及四種以上HIV載體基因疫苗序貫及重復應用

有效

• 申請號: 201110200297.2
• 申請日: 2011-07-18
• 公開（公告）號: CN102258779A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 曾毅;馮霞;余雙慶;楊玲;李澤林;孔維;于湘暉
• 申請（專利權）人: 曾毅;馮霞
• 主分類號: A61K39/21
• 分類號: A61K39/21;A61K48/00;A61P31/18
• 代理公司: 北京金闕華進專利事務所(普通合伙) 11224
• 代理人: 吳鴻維

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域。本發明涉及四種或四種以上HIV載體基因疫苗序貫及重復應用的免疫策略。在具體應用中將不限于本前期研究中所使用的四種疫苗。

背景技術

人類免疫缺陷病毒(Human?immunodeficiency?virus，HIV)屬于逆轉錄病毒科慢病毒屬中的人類慢病毒組，是獲得性免疫缺陷綜合征(acquired?immunodeficiency?syndrome，AIDS)即艾滋病的病原，于1983年首次被鑒定。艾滋病被認為是世界上直接威脅人類健康的第一大傳染病，已經成為世界范圍內的重要公共衛生問題。聯合國艾滋病規劃署和世界衛生組織聯合發布的2009年全球艾滋病流行趨勢報告顯示，目前全球有大約3340萬艾滋病感染者，其中2008年新增感染者270萬人，200萬人死于與艾滋病相關的疾病。自1983年中國出現首例HIV感染者以來，截至2010年10月底，累計報告艾滋病病毒感染者和病人37萬余例，其中病人13萬余例，死亡6.8萬余例。

艾滋病疫苗是控制艾滋病的重要手段。長期以來科學家們希望能研究出一種預防艾滋病感染的疫苗。在艾滋病流行初期曾經認為產生中和抗體足以預防HIV感染。在早期進行的試驗表明由單體HIV膜蛋白Env產生的抗體并不能預防和控制HIV感染，究其原因主要是不能很好地產生廣譜中和抗體。因此重心又從誘導中和抗體轉向誘導細胞免疫反應。在此基礎上進行的研究表明特異性的細胞毒性T細胞反應與病毒載量降低有關，但誘導HIV特異性細胞免疫的預防性疫苗在臨床試驗中均未觀察到明顯的保護效果。疫苗免疫可以產生較好的特異性細胞免疫反應，但持續時間較短，即使部分有效，也無法預防HIV感染，這些因素可能和疫苗失敗有關。由于對艾滋病免疫保護的機理的認識進展緩慢，完全預防HIV-1感染的疫苗研制還有待突破，因此正確認識和評價疫苗的作用是十分重要的。越來越多的研究表明降低HIV感染者的病毒載量可以延緩其發展為艾滋病的時間，降低其傳染給別人的可能性，從而限制HIV-1的流行。由于HIV感染者體內已經產生了針對病毒的免疫反應，通過疫苗免疫來增強對特異抗原的免疫反應，理論上在控制病毒復制，降低病毒載量，對延緩疾病進展方面能起到一定作用。目前已有50多種HIV治療性疫苗已經完成或正在進行臨床試驗，這些疫苗大多采取一種疫苗單獨應用或者兩種疫苗以初免-加強的方案聯合應用。在治療性疫苗的設計中，很重要的一點是要考慮到疫苗的反復應用，因為這些病人可能需要接受終身治療。載體疫苗能誘導很好的細胞免疫應答，但載體自身的免疫原性大大限制了疫苗的反復應用，因此有必要將多種能很好地誘導HIV特異性免疫應答的載體疫苗序貫應用，達到能夠在病人體內多次治療的效果。當一種疫苗免疫后產生的特異性免疫反應下降到一定水平時再給予另一種疫苗免疫，又可以再次加強已有的特異性免疫反應，依次類推免疫反應再下降時再給予第三種及第四種疫苗免疫。這樣通過四種疫苗的序貫免疫即可使接種者體內長期維持較高水平的免疫反應。當一個周期的四聯疫苗免疫結束后，可以再給予第二個周期的重復應用。這樣可以更長時間的維持接種體內的特異性細胞免疫反應。必要時還可以增加新載體的疫苗。我們對這個設計思路進行了試驗驗證。

發明內容

本發明的目的是提供可以長期維持高水平特異性免疫反應的HIV多基因四種及四種以上多載體疫苗序貫及重復應用的策略。

本發明組合疫苗的技術方案是：一種抗艾滋病毒的組合疫苗，可以活化廣譜的、抗艾滋病毒的細胞免疫反應，它由四種或四種以上的艾滋病疫苗組成，不同的艾滋病疫苗所包含的HIV基因可以相同，也可以不同，每一種艾滋病疫苗單獨接種且至少接種一次，即接種總次數至少為四次。

所述艾滋病疫苗可為含有編碼HIV膜蛋白或核心蛋白基因的DNA疫苗、重組病毒載體疫苗、重組細菌載體疫苗、重組酵母載體疫苗或重組病毒樣顆粒疫苗等。

所述HIV膜蛋白編碼基因至少可以為gp120、gp140、gp145、gp160或含有上述基因片斷的編碼基因；所述核心蛋白基因為gag全長或部分片段編碼基因。

所述HIV膜蛋白或核心蛋白基因可來源于HIV-1或HIV-2型，或來源于不同的HIV-1亞型或毒株，也可以是來源于同一毒株的不同形式，例如(但不局限于)同一亞型來源的gp140與gp145被認為是不同的膜蛋白或膜蛋白編碼基因。

所述不同的艾滋病疫苗進行先后序貫及重復免疫以活化針對病毒的細胞免疫反應。