[發明專利]托伐普坦水合物及其藥物組合物

無效

• 申請號: 201110197739.2
• 申請日: 2011-07-15
• 公開（公告）號: CN102558052A
• 公開（公告）日: 2012-07-11
• 發明（設計）人: 韓建萍;張村子;陳滔;陳華
• 申請（專利權）人: 天津泰普藥品科技發展有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16;A61K31/55;A61P3/12
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于有機藥物化學技術領域，涉及一種選擇性加壓素V₂受體拮抗劑托伐普坦(Tolvaptan)水合物及其制備方法，以及含有托伐普坦水合物的藥物組合物與托伐普坦水合物在治療低鈉血癥方面的應用。

背景技術

傳統治療等容性或高容量性低鈉血癥的方法包括限水、應用高滲鹽水及去甲金霉素等，但均有明顯的副作用，導致其臨床應用受限。血管加壓素受體拮抗劑(VRAs)主要通過阻斷過度產生的(精氨酸加壓素)AVP，使凈水(非溶質水)排出增加，達到升高血漿滲透壓的作用已被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療等容性低鈉血癥。對此類藥物的進一步研究發現VRAs還可用于治療由于AVP受體變異導致的腎源性糖尿病(NDI)，甚至可能延緩多囊腎的進展。

在FDA批準托伐普坦上市之前，唯一批準在美國銷售的vaptan類AVP受體抑制劑是2005年上市的考尼伐坦，可見FDA對此類藥物的審查相當嚴格，而且由于考尼伐坦嚴重的藥物相互作用，僅有注射劑供患者使用，而且用藥時間不能超過4天，這就大大限制了其臨床應用；盡管托伐普坦在藥效上不如考尼伐坦，但其安全性卻更勝一籌，而且片劑更方便患者使用。在臨床試驗中對低鈉血癥人群，托伐普坦毫無疑問的在治療持續期間改善了血清鈉濃度平衡，抑制了鈉濃度的繼續降低?；颊哂盟幨熘畠刃柙卺t院接受觀察，而十天之后便可回家自行服藥，定期回醫院接受觀察即可，而且，大部分患者在臨床試驗中用藥超過60天。結合臨床試驗數據，我們可以看出，患者長期使用托伐普坦具有良好的安全性和耐受性。因此，可以肯定，隨著托伐普坦的上市，將會迅速被患者所接受，而成為治療低鈉血癥的一線藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種托伐普坦水合物及含托伐普坦水合物的藥物組合物。

本發明另一個目的是提供托伐普坦水合物的制備方法。

本發明還一個目的是提供托伐普坦水合物在制備治療容性或高容量性低鈉血癥藥物方面的應用。

為實現上述目的，本發明提供如下的技術方案：

具有結構(I)的托伐普坦水合物：

本發明所述托伐普坦水合物(I)的制備方法，它是將粗品用20-40倍丙酮或丁酮加熱溶解，再降至25～30℃，攪拌下滴加10-5倍量純水，攪拌2-6小時后析出大量固體，保持25～30℃攪拌6小時，再降溫0～5℃攪拌4小時，過濾，50℃真空干燥至恒重。

本發明進一步公開了托伐普坦水合物(I)的藥物組合物。一個實施例中所述的藥物組合物為含有15～80mg托伐普坦水合物的片劑或膠囊。另一個實施例中所述的藥物組合物為含有15～30mg托伐普坦水合物的片劑或膠囊。

本發明托伐普坦水合物(I)的差熱-熱重分析(DTA-TG)：

儀器：日本理學標準型DTA-TG分析儀

TG量程：6.0mg

DTA量程：±25uV

參比物：Al₂O₃

溫度范圍：室溫-400℃左右

升溫速度：10℃/min。

結果表明，托伐普坦水合物含有0.5個結晶水，其吸熱峰在95℃；同時在155℃、218℃均存在吸熱峰，結合熔點測定結果，表明化合物在155℃熔融并伴隨晶體轉化，且于312℃發生分解。

本發明進一步考察了濕度、光照、高溫等影響因素、40℃加速試驗和長期留樣對托伐普坦水合物的影響。

1.影響因素試驗

1.1對熱的穩定性試驗：

試驗方法：將樣品平鋪于扁稱量瓶中，置60℃恒溫箱中，分別于5，10天取樣，觀察樣品外觀，有關物質和含量的變化，試驗結果見表1。

表1托伐普坦水合物高溫60℃加熱穩定性試驗結果