[發明專利]21（R）阿加曲班的應用

無效

• 申請號: 201110195540.6
• 申請日: 2011-07-13
• 公開（公告）號: CN102258764A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 宋洪海;張冉;高巨;孫致遠
• 申請（專利權）人: 天津市煒杰科技有限公司
• 主分類號: A61K38/05
• 分類號: A61K38/05;A61P7/02
• 代理公司: 天津才智專利商標代理有限公司 12108
• 代理人: 龐學欣

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，特別是涉及一種直接凝血酶抑制劑21(R)阿加曲班的應用。

背景技術

1978年日本Mitsubishi化學公司S.Okamoto等首次報導了阿加曲班(Argatroban)一水合物抗凝血酶活性【US?4?101?653】。隨后20多年期間，眾多研究者對阿加曲班的生物活性及作為醫藥的價值進行了深入研究。1981年，S.Okamoto在動物體內將該藥與肝素進行了比較【0kamoto，S.et?al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.101，440(1981)】；T.Kumoto等對其立體選擇活性進行了報導【Kumada，T.et?al.，Thromb.Res.24，285(1981)】；1984年，R.Kumato進行了臨床血液透析評價【Kikumoto，R.et?al.，Biochemistry?23，85(1984)】；1986年該作者報導了阿加曲班抑制哺乳動物凝血酶活性，可作為治療和預防血栓藥劑和血小板凝聚抑制劑。阿加曲班一水合物可作為選擇性抗血栓劑、治療慢性動脈堵塞和腦血栓等【JP?61-48829】。1992年和1993年，Taparelli和J.A.Jakubowski先后報導了阿加曲班抗凝血酶的可逆性【Taparelli，C.，Trends?Pharmacol.Sci.，1993，14，366，Jakubowski，J.A.et?al，Rep.Med.Chem.，1992，27，99】；90年代L.R.Buch等多位研究者報導了相關研究【Buch，L.R.，Cadiosvasc.Drug?Rev.，1991，9，247，Strupcnewski，J.D.et?al.，Academic：San?Diego，1991；Vol.26，p299，Brundish，D.et?al.，J.Med.Chem.1999；42，4584，Shebuski，R.J.，Academic：San?Diego，1999；Vol.26，p98】。1992年日本批準作為非腸道使用凝血酶抑制劑【Hijikata-Okunomiya，A.，et?al，Thromb.Hemostasis，1992，18，135】。

阿加曲班是L-精氨酸的衍生物，其只與凝血酶活性位點相互作用，是凝血酶的競爭性抑制劑。它直接滅活凝血酶(因子IIa)的活性；對凝血酶的產生沒有直接作用，其作用不依賴于體內的抗凝血酶；不僅滅活血液中游離狀態的凝血酶，還能夠滅活與纖維蛋白血栓結合了的凝血酶；阻斷凝血瀑布的正反饋；極低濃度時即可抑制由凝血酶誘導的血小板凝聚反應，間接抑制凝血酶的產生。阿加曲班分子量小，它能進入到血栓內部，直接滅活已經與纖維蛋白血栓結合的凝血酶，對那些陳舊的血栓仍能發揮抗栓作用。此外，阿加曲班能大大降低血漿中TAT(凝血酶-抗凝血酶復合物)的水平，有效改善患者的高凝狀態，在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的臨床效果。

但是，目前臨床上多使用21(R)阿加曲班和21(S)阿加曲班的混合物，一般來說，藥物混合物要比單一成分的藥物生物活性低，治療效果差、用量高，而且近年來，世界各國對藥物的成分要求越來越嚴格，除了嚴格限定雜質含量和單一雜質含量之外，對各種異構體分離鑒定及其含量也進行了嚴格規定，因此單獨研究21(R)阿加曲班的生物活性具有重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于提供一種21(R)阿加曲班在治療和預防血栓以及血小板凝聚抑制藥物，即凝血酶抑制劑中的應用。

所述的藥物為一種新的凝血酶抑制劑，含有單一成分的非對映異構體21(R)阿加曲班和藥學上可接受的輔料。21(R)阿加曲班的化學式為：2R，4R)-1-{(2S)-5-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-1-氧代-2-{[(3R)-(1，2，3，4-四氫-3-甲基-8-喹啉基)磺酰]氨基}戊基}-4-甲基-2-哌啶甲酸。

所述的藥物可按照通常的方法制成液體制劑。

所述的藥物中有效活性成分的濃度為醫學上可接受的21(R)阿加曲班的量。

本發明提供的單一成分的21(R)阿加曲班對延長正常犬全血凝固時間(CT)作用顯著，其作用效果是空白對照組的7倍；21(R)阿加曲班對延長正常犬復鈣時間(RT)作用顯著，其作用效果是空白對照組的2倍；21(R)阿加曲班對延長正常犬凝血酶原時間(PT)作用顯著，其作用效果是空白對照組的15倍；21(R)阿加曲班對延長正常犬白陶土部分凝血活酶時間(APTT)，延長正常犬凝血酶時間(TT)有一定作用，其作用效果比空白對照組略強；21(R)阿加曲班對正常犬血小板粘附率和血小板聚集率有降低作用。