[發明專利]FOXP3及調節性Ｔ細胞的調節因子及其應用

有效

• 申請號: 201110192414.5
• 申請日: 2011-07-11
• 公開（公告）號: CN102309757A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: 李斌;林芳;陳祚珈;李志遠;潘帆
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海巴斯德研究所
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K39/395;A61K39/00;A61K48/00;A61P35/00;A61P29/00;A61P31/00;A61P33/00;A61P37/08;A61P37/02
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 楊昀

技術領域

本發明涉及分子生物和生物醫藥領域。更具體而言，本發明涉及泛素化途徑相關因子、其激動劑或拮抗劑在調節FOXP3活性、IL-2活性和/或IFN-γ活性中的用途。本發明尤其涉及調節FOXP3活性的負調節因子、及其通過下調FOXP3活性對免疫系統進行調節，從而治療或預防與FOXP3活性過高相關的疾病或癥狀的用途以及作為免疫佐劑的用途。?

背景技術

Fox轉錄因子家族是一個以具有叉頭螺旋結構(forkhead/winged?helix，FKH)為特征，功能各異的轉錄因子大家族。這個家族成員在細胞發育的各個進程中起著不同的作用(參考文獻1和2)。?

FOXP3是調節性T細胞(Treg，regulatory?T?cells)特異性轉錄因子，對Treg的發育和功能起著重要的調節作用，具有下調免疫應答的功能。FOXP3介導的Treg的免疫調節功能是通過FOXP3與若干轉錄共調節蛋白(例如轉錄因子、共抑制因子、共激活因子、組蛋白以及染色質重建因子)形成蛋白復合體以動態調控基因的特異性轉錄(參考文獻3和4)。在不同刺激條件下，FOXP3蛋白復合體的不同狀態及其轉錄活性對Treg及免疫系統調節都有不同的效果(參考文獻3和4)。?

FOXP3+調節性T細胞(FOXP3+Tregs)屬于T淋巴細胞中表達CD4、CD25及轉錄因子FOXP3的一類T細胞亞型，其正常功能對于人體免疫穩態的動態調節必不可少。調節性T細胞的發育及功能失調，與多種重大免疫相關性疾病，包括自身免疫性疾病、炎癥反應、急性及慢性傳染性疾病、腫瘤免疫耐受、移植排斥以及過敏性疾病的生理病變進程密切相關(參考文獻1和參考文獻2)。?

盡管本研究領域近年來進展很快，但許多重大及根本性的問題仍然尚待回答，例如在細胞水平上調節性T細胞如何調節其它免疫細胞活性，以及在分子水平上FOXP3采用何種機制使得調節性T細胞獲得免疫抑制活性。?

不斷積累的實驗證據顯示，FOXP3基因表達的水平及持續狀態對于天然調節性T細胞的發育成熟及功能至關重要。此外，FOXP3結合多重轉錄因子以及具有酶學活性的組蛋白乙酰轉移酶/脫乙酰基酶復合體，這對于抑制T細胞中促炎癥類細胞因子的轉錄激活是必需的。并且，FOXP3蛋白翻譯后修飾、轉錄復合體裝配及其修飾酶類的活性受到T細胞受體及炎癥細胞因子受體信號的動態調節。先前的研究發現FOXP3是一個賴氨酸乙酰化蛋白，并且FOXP3富含脯氨酸的N端可以直接招募組氨酸乙酰轉移酶TIP60(Tat?interaction?protein，60kDa)，從而介導FOXP3的轉錄抑制活性(參見參考文獻6以及圖1)。?

IL-2是一種淋巴細胞因子，通常由凝集素或抗原激活的T淋巴細胞產生。可使細胞毒性T細胞，自然殺傷細胞和淋巴因子活化的殺傷細胞增殖，并使其殺傷活性增強，還可以促進淋巴細胞分泌抗體和干擾素，具有抗病毒、抗腫瘤和增強機體免疫功能等作用。人重組IL-2在腫瘤、炎癥反應、急性傳染性疾病或慢性傳染性疾病中已有相應運用。?

INF-γ是水溶性二聚體的細胞因子，通常由自然殺傷細胞、自然殺傷T細胞及細胞毒性T細胞產生。INF-γ是固有及適應性免疫系統中抗病原體及細菌感染的重要細胞因子，能直接抑制病毒體內復制，具有抗病毒、免疫調節及抗腫瘤特性。INF-γ結合激活其受體調節JAK-STAT通路，激活抗原提呈細胞，通過上調轉錄因子T-bet而促進I型輔助T細胞(Th1細胞)的分化等功能；能誘導抗病毒蛋白合成，治療性病等病毒性疾病；能降低肝內I、III型膠原mRNA水平，阻止和減慢肝纖維化的發生，表明對慢活肝及肝硬化有效。?

因此，深入研究調節性T細胞及轉錄因子FOXP3、以及IL-2和IFN-γ的生化活性、生理功能及其調控的分子機理，對于治療性控制人體內調節性T細胞的免疫活性以及基于調節性T細胞的免疫治療皆至關重要。這為將基礎免疫研究轉化為臨床研究，以及理解人類特有的重大傳染性疾病提供了新的研究命題與挑戰。?

發明內容

本發明的主要目的之一是提供泛素化途徑相關因子及其激動劑或拮抗劑在調節FOXP3活性、IL-2活性和/或IFN-γ活性中的用途。本發明的另一目的在于提供這些調節因子在調節FOXP3活性、IL-2活性和/或IFN-γ活性、從而調控免疫系統中的用途。本發明的另一目的還在于提供一種采用本發明所述調節因子治療?調節性T細胞相關疾病的方法及應用。?