[發(fā)明專利]靶向CDK1抗EV71、登革、乙腦及流感病毒寡核苷酸的結構和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110188696.1
• 申請日: 2011-07-07
• 公開（公告）號: CN102296067A
• 公開（公告）日: 2011-12-28
• 發(fā)明（設計）人: 王升啟;楊靜;伯曉晨;劉娟;張莉;李康;何麗娜
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K48/00;A61P31/14;A61P31/16
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• 代理人: 暫無信息

技術領域：

本發(fā)明涉及生物工程藥物領域，具體地說是一種靶向細胞周期蛋白依賴性激酶1(CDK1，Cyclin-dependent?kinases?1)治療EV71(腸道病毒71型)病毒(Human?enterovirus?71)、登革病毒(Dengue?virus)、腦炎病毒或流感病毒感染的反義寡核苷酸(ASODN，antisense?oligodexynucleotide)的序列、結構及其治療藥物。

背景技術

EV71病毒、登革病毒、腦炎病毒、流感病毒同屬于RNA病毒，他們感染危害都很嚴重。

EV?71病毒感染性強且致病率高，尤其是神經系統(tǒng)方面的并發(fā)癥。該病易于傳播，容易發(fā)生流行，預防控制難度大。20世紀70年代中期，保加利亞、匈牙利等國家相繼暴發(fā)以中樞神經系統(tǒng)疾病為主要臨床特征的EV71型手足口病流行，并導致較高的病死率和致殘率。1997年以來，EV71感染為主的手足口病在馬來西亞、中國臺灣、新加坡等地大規(guī)模暴發(fā)流行。1998年中國臺灣發(fā)生迄今最大的一次主要為EV71型手足口病流行，共報告129106例手足口病或皰疹性咽峽炎病例，其中重癥患1405例，死亡78例。中國內地自1981年在上海始見本病，此后北京、河北、天津、福建、吉林、山東、湖北及廣東等十幾個省市均有EV71型手足口病的發(fā)生和流行。特別值得注意的是近年來本病流行有蔓延增多趨勢。2008年3月10日至5月31日短短時間內安徽阜陽共報告手足口病7470例，共發(fā)現(xiàn)111例重癥病例，其中死亡23例，病死率0.31％。目前EV71病毒感染無特殊治療藥物，故臨床上對無并發(fā)癥患者之治療只能采取支持性療法，而對有并發(fā)癥的患者也只能對癥治療，采取一些降顱壓、降溫、輔助抗病毒等的治療。

登革熱是世界上分布最廣，發(fā)病率最高，危害最大的蟲媒病毒傳染病。近年來，隨著全球氣候的變暖和國際旅游交往的增加，DF的流行范圍逐漸擴大(目前已存在60多個國家有DF的流行)，同時發(fā)病率和死亡率也呈逐年上升的趨勢。每年全球約發(fā)生1億例DF，50萬例DHF，其中25000人死亡。我國自1978年在廣東，海南，福建，臺灣等省份也多次發(fā)生DF的暴發(fā)流行。DF已給全球人類的生命安全帶來極大的威脅。登革疫苗研究已有40多年的歷史，但由于登革病毒有4個血清型，當人感染了一個血清型后，再感染其它血清型容易引起DHF和DSS，至今對其發(fā)病機理尚不清楚，因此疫苗的研究難度很大，目前仍無可用于人體的疫苗及有效的治療藥物。

流行性乙型腦炎是亞洲一種最常見的經蟲媒傳播的人畜共患的病毒性腦炎，據(jù)統(tǒng)計，乙型腦炎病毒(Japanese?encephalitis?virus，JEV)每年至少造成至少50000例臨床病例，其中多數(shù)為十歲以下兒童，導致約10000人死亡，有15000人左右留有神經精神性后遺癥。但是目前還沒有針對乙腦的特異性治療方法，接種疫苗仍是唯一最重要的控制措施，目前臨床尚無特效的治療藥物。

流感病毒感染可引起急性呼吸道傳染病。該病潛伏期短，傳染性強，傳播迅速。甲型流感威脅最大，且易發(fā)生變異，易引起暴發(fā)流行。1918年至1920年，著名的″西班牙流感″在全球范圍內造成了2000萬-4000萬人死亡。此后，1957甲型流感病毒(H2N2)所致的″亞洲流感″、1968由甲型流感病毒(H3N2)所致的″香港流感″、1977年由甲型流感病毒(H1N1)所致的″俄羅斯流感″、1997年以來出現(xiàn)的高致病性禽流感病毒(AIV，avian?influenza?virus)，以及2009年出現(xiàn)的甲型流感病毒感染，都嚴重威脅了人們的健康和正常生活。流感作為急性呼吸道傳染病嚴重威脅著人們的健康，對于兒童、老年人、其它慢性病患者等高危人群尤其嚴重，而且也已成為社會勞動力損失、醫(yī)療負擔加重乃至社會不安定的主要原因之一。由于流感病毒變異，常規(guī)疫苗不能有效預防流感的發(fā)生和流行。過去用于治療流感的兩種較低廉的抗病毒藥物三環(huán)癸胺(amantadine)和金剛乙胺(remantadine)對人體內流感病毒幾乎不起作用，且耐藥較為普遍。新近上市的神經氨酸酶抑制劑(例如：達菲和帕納米韋)雖效果較好，但隨著臨床廣泛應用，耐藥毒株分離的報道也相繼出現(xiàn)。目前仍缺乏可靠的方法對流感的發(fā)生和流行進行有效的控制，有效的預防和控制流感病毒的方法已成當務之急。

根據(jù)以上分析，研究特異性高、毒副作用小的新型抗EV71病毒、登革病毒、乙腦病毒及流感病毒感染的藥物對治療與預防這些病毒感染及其相關性疾病具有重要現(xiàn)實意義。