[發(fā)明專利]一種針對CCL18靶標(biāo)的化合物在制備抗乳腺癌藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110187877.2
• 申請日: 2011-07-06
• 公開（公告）號: CN102319241A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李丁;宋爾衛(wèi);陳靜琦;劉玉潔;黃志紓;古練權(quán)
• 申請（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號: A61K31/4015
• 分類號: A61K31/4015;A61P35/00;C07D207/46
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利代理有限公司 44202
• 代理人: 劉孟斌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種針對CCL18靶標(biāo)的化合物在制備抗乳腺癌藥物中的應(yīng)用，具體是一種帶保護基團的甘氨酸酯作為針對CCL18靶標(biāo)的抗乳腺癌藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

在腫瘤微環(huán)境中存在多種與轉(zhuǎn)移相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞，大量臨床研究證明腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)具有促進包括乳腺癌在內(nèi)的多種腫瘤浸潤遷移的作用。大量的研究證明TAM通過分泌趨化因子、炎癥因子、生長因子促進乳腺癌浸潤和轉(zhuǎn)移。但目前研究的促進腫瘤進展的細(xì)胞因子，如EGF、VEGF、MMP7/9，不但來源于TAM，而且來源于腫瘤細(xì)胞或其他的基質(zhì)細(xì)胞，還沒有研究報道只來源于TAM促進腫瘤轉(zhuǎn)移的細(xì)胞因子。

趨化因子是一類具有細(xì)胞趨化作用的細(xì)胞因子，在乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、宮頸癌、前列腺癌等一系列腫瘤的進展中起關(guān)鍵的作用(chemokin?receptors?9-12)。在腫瘤的微環(huán)境中，來源于基質(zhì)細(xì)胞的趨化因子募集不同類型的免疫細(xì)胞，如：TAMs，TANs，淋巴細(xì)胞，CAFs，MSCs和內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)節(jié)局部的免疫反應(yīng)。這些浸潤到腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞是趨化因子的來源，可以影響腫瘤的生長、細(xì)胞生存、血管生成和轉(zhuǎn)移。許多研究證明多種實體瘤細(xì)胞高表達趨化因子的受體(chemokin?receptors?11-13)，表達趨化因子受體的腫瘤細(xì)胞很容易轉(zhuǎn)移到表達相應(yīng)趨化因子的器官。比如CXCR4的配體CXCL12在肺、肝和淋巴結(jié)高表達，這些部位出現(xiàn)表達CXCR4的轉(zhuǎn)移瘤幾率增高。單純用趨化因子的趨化作用去解釋腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)距離的遷移過程是不夠的。

CCL18是一種由M2巨噬細(xì)胞特異性分泌的CC型趨化因子，在Goucher病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥性疾病中M2巨噬細(xì)胞高表達CCL18。CCL18在組織纖維化、促進淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化過程中發(fā)揮重要的作用。我們前期研究證明TAM來源的CCL18在乳腺癌細(xì)胞上的功能性受體是PITPNM3，CCL18通過PITPNM3激活乳腺癌細(xì)胞Pyk2/FAK/Src，促進整合素聚集，促進乳腺癌細(xì)胞粘附于細(xì)胞外基質(zhì)，從而促進乳腺癌浸潤、遷移。

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是乳腺癌病人死亡的主要原因，闡明乳腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)控靶點并針對關(guān)鍵靶點開發(fā)新藥具有巨大的應(yīng)用前景。目前的腫瘤靶向治療藥物主要是靶向腫瘤細(xì)胞，但深入的基礎(chǔ)研究表明腫瘤微環(huán)境對腫瘤的進展起關(guān)鍵的作用，靶向腫瘤微環(huán)境的靶向藥物很少；由于腫瘤生物學(xué)特性的多變性，很多靶向腫瘤細(xì)胞的藥物容易產(chǎn)生抗藥性，已有的研究證明腫瘤微環(huán)境對靶向藥物抗性的產(chǎn)生起關(guān)鍵的作用。目前還沒有靶向腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞或趨化因子的靶向治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種針對CCL18靶標(biāo)的化合物在制備抗乳腺癌藥物中的應(yīng)用，該化合物為帶保護基團的甘氨酸酯，能作為針對CCL18靶標(biāo)的抗乳腺癌藥物。

本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：

本發(fā)明的一種針對CCL18靶標(biāo)的化合物能應(yīng)用于制備抗乳腺癌藥物中，所述化合物的結(jié)構(gòu)式如式I所示：

上述化合物為帶保護基團的甘氨酸酯。

本發(fā)明還提供了一種抗乳腺癌的藥物，所述藥物含有有效量的結(jié)構(gòu)式如式I所示的化合物：

所述化合物是帶保護基團的甘氨酸酯。

所述藥物為片劑、丸劑、膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑。

本發(fā)明提供了如式I所示的帶保護基團的甘氨酸酯化合物針對CCL18靶標(biāo)，在制備抗乳腺癌藥物中的應(yīng)用，為治療乳腺癌提供了一種新的藥物。

附圖說明

圖1是在本實驗室純化的CCL18的SDS-PAGE，條帶1為分子重量marker；條帶2-7為CCL18蛋白；

圖2是在化合物庫中篩選得到的具有活性的化合物，包括帶保護基團的甘氨酸酯在CCL18結(jié)合位點重疊；

圖3是帶保護基團的甘氨酸酯與CCL18蛋白的熒光色譜滴定變化圖。

圖4是帶保護基團的甘氨酸酯在MDA-MB-231細(xì)胞上的細(xì)胞毒性測試的實驗結(jié)果圖；

圖5是帶保護基團的甘氨酸酯對CCL18誘導(dǎo)的MDA-MB-231細(xì)胞遷移的抑制作用的實驗結(jié)果圖；

圖6是帶保護基團的甘氨酸酯對CCL18誘導(dǎo)的MCF-7細(xì)胞遷移的抑制作用的實驗結(jié)果圖；

圖7是帶保護基團的甘氨酸酯對CCL18誘導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞遷移的抑制作用的實驗結(jié)果圖；

圖8是帶保護基團的甘氨酸酯對CCL18誘導(dǎo)的MDA-MB-231細(xì)胞粘附的抑制作用的實驗結(jié)果圖；