[發明專利]一種針對CCL18靶標的化合物在制備抗乳腺癌藥物中的應用

無效

• 申請號: 201110187586.3
• 申請日: 2011-07-06
• 公開（公告）號: CN102302488A
• 公開（公告）日: 2012-01-04
• 發明（設計）人: 李丁;宋爾衛;陳靜琦;劉玉潔;黃志紓;古練權
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 劉孟斌

技術領域

本發明涉及抗壞血酸棕櫚酸酯作為針對CCL18靶標的抗乳腺癌藥物的應用，具體是一種抗壞血酸棕櫚酸酯及其類似物作為針對CCL18靶標的抗乳腺癌藥物的應用。

背景技術

在腫瘤微環境中存在多種與轉移相關的基質細胞，大量臨床研究證明腫瘤相關巨噬細胞(TAM)具有促進包括乳腺癌在內的多種腫瘤浸潤遷移的作用。大量的研究證明TAM通過分泌趨化因子、炎癥因子、生長因子促進乳腺癌浸潤和轉移。但目前研究的促進腫瘤進展的細胞因子，如EGF、VEGF、MMP7/9，不但來源于TAM，而且來源于腫瘤細胞或其他的基質細胞，還沒有研究報道只來源于TAM促進腫瘤轉移的細胞因子。

趨化因子是一類具有細胞趨化作用的細胞因子，在乳腺癌、肺癌、結腸癌、肝癌、宮頸癌、前列腺癌等一系列腫瘤的進展中起關鍵的作用(chemokin?receptors?9-12)。在腫瘤的微環境中，來源于基質細胞的趨化因子募集不同類型的免疫細胞，如：TAMs，TANs，淋巴細胞，CAFs，MSCs和內皮細胞，調節局部的免疫反應。這些浸潤到腫瘤微環境中的細胞是趨化因子的來源，可以影響腫瘤的生長、細胞生存、血管生成和轉移。許多研究證明多種實體瘤細胞高表達趨化因子的受體(chemokin?receptors?11-13)，表達趨化因子受體的腫瘤細胞很容易轉移到表達相應趨化因子的器官。比如CXCR4的配體CXCL12在肺、肝和淋巴結高表達，這些部位出現表達CXCR4的轉移瘤幾率增高。單純用趨化因子的趨化作用去解釋腫瘤細胞遠距離的遷移過程是不夠的。

CCL18是一種由M2巨噬細胞特異性分泌的CC型趨化因子，在Goucher病、類風濕性關節炎等慢性炎癥性疾病中M2巨噬細胞高表達CCL18。CCL18在組織纖維化、促進淋巴細胞、樹突狀細胞和單核細胞趨化過程中發揮重要的作用。我們前期研究證明TAM來源的CCL18在乳腺癌細胞上的功能性受體是PITPNM3，CCL18通過PITPNM3激活乳腺癌細胞Pyk2/FAK/Src，促進整合素聚集，促進乳腺癌細胞粘附于細胞外基質，從而促進乳腺癌浸潤、遷移。

遠處轉移是乳腺癌病人死亡的主要原因，闡明乳腺癌轉移的關鍵調控靶點并針對關鍵靶點開發新藥具有巨大的應用前景。目前的腫瘤靶向治療藥物主要是靶向腫瘤細胞，但深入的基礎研究表明腫瘤微環境對腫瘤的進展起關鍵的作用，靶向腫瘤微環境的靶向藥物很少；由于腫瘤生物學特性的多變性，很多靶向腫瘤細胞的藥物容易產生抗藥性，已有的研究證明腫瘤微環境對靶向藥物抗性的產生起關鍵的作用。目前還沒有靶向腫瘤微環境中的細胞或趨化因子的靶向治療藥物。

發明內容

本發明的目的是提供一種針對CCL18靶標的化合物在制備抗乳腺癌藥物中的應用，該化合物為抗壞血酸棕櫚酸酯(如式I所示)，能作為針對CCL18靶標的抗乳腺癌藥物。

本發明的具體技術方案如下：

本發明的一種針對CCL18靶標的化合物能應用于制備抗乳腺癌藥物中，所述化合物的結構式如式I所示：

上述化合物為抗壞血酸棕櫚酸酯或其類似物。

本發明還提供了一種抗乳腺癌的藥物，所述藥物含有有效量的結構式如式I所示的化合物：

所述化合物是抗壞血酸棕櫚酸酯或其類似物。

所述藥物為片劑、丸劑、膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑。

本發明提供了如式I所示的化合物抗壞血酸棕櫚酸酯針對CCL18靶標，在制備抗乳腺癌藥物中的應用，為治療乳腺癌提供了一種新的藥物。

附圖說明

圖1是在本實驗室純化的CCL18的SDS-PAGE。條帶1：Molecular?weight?marker；條帶2-7：CCL18蛋白；

圖2是在化合物庫中篩選得到的具有活性的化合物包括抗壞血酸棕櫚酸酯在CCL18結合位點重疊；

圖3是抗壞血酸棕櫚酸酯與CCL18蛋白的熒光色譜滴定變化圖。

圖4是抗壞血酸酯在MDA-MB-231細胞上的細胞毒性測試實驗結果圖；

圖5是抗壞血酸棕櫚酸酯對CCL18誘導的MDA-MB-231細胞遷移的抑制作用實驗結果圖；

圖6是抗壞血酸棕櫚酸酯對CCL18誘導的MCF-7細胞遷移的抑制作用實驗結果圖；

圖7是抗壞血酸棕櫚酸酯對CCL18誘導的T淋巴細胞遷移的抑制作用實驗結果圖；

圖8是抗壞血酸棕櫚酸酯對CCL18誘導的MDA-MB-231細胞粘附的抑制作用實驗結果圖；