[發明專利]一種瑞舒伐他汀鈣片及其制備方法

有效

• 申請號: 201110185616.7
• 申請日: 2011-07-04
• 公開（公告）號: CN102860994A
• 公開（公告）日: 2013-01-09
• 發明（設計）人: 赫玉霞;白敏;杜旭召;陳素銳;王蒙;吳歡歡;金曉利;劉英帝;陳亞平;郝衛華
• 申請（專利權）人: 石藥集團中奇制藥技術(石家莊)有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K9/30;A61K31/505;A61P3/06;A61P9/10
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技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種瑞舒伐他汀鈣片及其制備方法。

背景技術

瑞舒伐他汀鈣，化學名為雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽，結構式如式1所示：

瑞舒伐他汀鈣是一種有效的3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMGCoA還原酶)抑制劑，可用于治療高膽甾醇血、高脂蛋白血和動脈粥樣硬化，它在降低低密度脂蛋白(LDL-C)、升高高密度脂蛋白(HDL-C)方面優于已上市的其它他汀類藥物，耐受性與安全性好，被譽為“超級他汀”。

瑞舒伐他汀鈣的一個缺點是：在某些情況下，如較高溫度、較高濕度、或光照條件下，它很容易降解，形成的主要產物(3R，5S)內酯降解產物和氧化產物，從而造成配制產品操作困難，而且制備得到的藥物組合物達不到儲存期的要求。

因此，為了得到一種可供上市銷售的長期穩定的瑞舒伐他汀鈣藥物組合物，國內外藥物工作者做了很多工作。

中國專利ZL93100650中公開了一種含有他汀化合物的穩定藥物組合物，該組合物是通過加入一種能夠使該組合物的水溶或分散液的pH值至少保持在8的堿性介質(例如碳酸鹽或碳酸氫鹽)來達到穩定作用。

在WO0154668、WO0154669或US6316460等專利說明書中對市售(以Crestor為商品名)的藥物組合物進行了描述，根據這些描述，僅通過用pH輔助化劑不能完成包含瑞舒伐他汀鈣的穩定藥物組合物的制備，而是還需要存在多價金屬鹽來防止形成內酯和氧化分解產物。在該藥物組合物中，用多價金屬(Ca、mg、Zn、Al、Fe及其組合)的無機鹽作為穩定添加劑，例如硅酸鋁、硅酸鎂、正磷酸鈣、正磷酸鎂和正磷酸鋁。所述的市售(以Crestor為商品名)藥物組合物包含正磷酸鈣作為穩定劑。

WO02089788描述了包含他汀的藥物組合物，通過加入氨基糖(例如N-甲基-葡萄糖胺)來提供其穩定性。根據說明書，與無機堿土金屬鹽相比，氨基糖的優點為其不會刺激腸粘膜。

WO0053173描述了包含他汀作為活性成分的緩釋的藥物組合物，其中通過特殊的凝膠結構和腸包衣劑型來阻止活性成分在胃中釋放和酸性條件下的內酯形成。

WO0162230描述了一種甘露醇基顆粒，其中將活性成分他汀類藥物溶解于氫氧化鈉溶液中并將其與制粒溶液一起加入到所述藥物劑型中。

WO2008035128描述了一種包含無定形瑞舒伐他汀鈣的新型藥物組合物，其中，以氫氧化鎂和/或乙酸鈣或葡萄酸鈣或甘油磷酸鈣或氫氧化鋁作為穩定劑。

上述文獻所描述的瑞舒伐他汀鈣組合物通過pH控制、或加入穩定劑、或制備成特殊制劑等方式來提供其穩定性，處方工藝繁瑣，周期長，成本高，不利于規模化生產。

WO2010006451描述了一種不含有穩定劑的包含瑞舒伐他汀鈣的藥物組合物，其中所用賦形劑包含微粉硅膠。瑞舒伐他汀鈣為不穩定性藥物，由于藥用輔料質量參差不齊，新的藥用輔料的加入給藥物穩定性帶來新的風險。實驗發現，使用某些廠家的微粉硅膠制備的瑞舒伐他汀鈣片穩定性下降；并且，當處方中微粉硅膠含量較大時，壓片過程中會出現甩粉現象，造成較大片重差異。

發明內容

為了克服現有技術缺陷，本發明主要目的在于提供一種新的、穩定的包含瑞舒伐他汀鈣的組合物，該組合物中不需要加入穩定劑、或微粉硅膠、或制備成特殊制劑，為普通片劑。本發明的另一目的在于提供一種所述瑞舒伐他汀鈣片的制備方法。

因此，本發明一方面提供一種瑞舒伐他汀鈣片，由片芯和包衣層組成，其特征在于：所述片芯中由瑞舒伐他汀鈣、乳糖、微晶纖維素、崩解劑和潤滑劑組成，所述乳糖為噴霧干燥乳糖或顆粒乳糖，所述微晶纖維素為流通蒸汽干燥微晶纖維素或噴霧干燥微晶纖維素。

其中：

所述乳糖粒徑范圍為150～212μm，優選為噴霧干燥乳糖系列(德國美劑樂公司生產)中的100(平均粒徑150μm)和90(平均粒徑160μm)，或顆粒乳糖系列(德國美劑樂公司生產)中的Tablettose70(平均粒徑212μm)、80(平均粒徑180μm)和100(平均粒徑150μm)，以及其它任何適合于直接壓片型號的乳糖。