[發明專利]泰諾福韋的合成工藝

無效

• 申請號: 201110185410.4
• 申請日: 2011-07-04
• 公開（公告）號: CN102295660A
• 公開（公告）日: 2011-12-28
• 發明（設計）人: 李劍;陸國元;劉莉
• 申請（專利權）人: 常州大學
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

1.泰諾福韋的合成工藝，其特征在于按照下述步驟進行：

（1）在反應瓶中加入(R)-乳酸酯、還原劑和溶劑，還原劑與乳酸酯的摩爾比為1:1-2:1，室溫攪拌2小時后慢慢滴加甲醇，冷卻到室溫用鹽酸調節pH值至中性濾出不溶物，蒸除溶劑后即得到R-1,2-丙二醇，不用提純直接用于下步反應；

（2）在反應瓶中加入堿和R-1,2-丙二醇，堿與R-1,2-丙二醇的摩爾比為1:100-1:10，加熱至回流30分鐘，緩慢滴入碳酸二乙酯；滴加完畢后回流，有白色不溶物產生，繼續加熱至120?oC，反應2小時，反應終止，減壓蒸餾將未反應的碳酸二乙酯蒸出，冷卻到室溫，用二氯甲烷稀釋；濾除不溶物，濾液蒸除溶劑后得到產物R-碳酸丙烯酯；

（3）在反應瓶中加入腺嘌呤，R-碳酸丙烯酯，DMF和NaOH，室溫攪拌10分鐘，體系均勻后，開始升溫至120-130?oC，保溫反應，每隔1小時TLC檢測；當反應完全，可以停止反應；慢慢降至90?oC以下，開始加入甲苯，有大量白色固體析出；降溫至室溫后，繼續降至0-5?oC，保溫攪拌2小時；抽濾，用冰甲苯泡洗濾餅，干燥后得R-9-?(2-羥基丙基）腺嘌呤；將得到的R-9-?(2-羥基丙基）腺嘌呤產物加入乙醇和甲苯，升溫至溶清，加入活性炭，回流半小時后趁熱抽濾除去活性炭，濾液降至室溫，進一步冷卻至0?oC，保溫1小時后抽濾，干燥后得到產物R-9-?(2-羥基丙基）腺嘌呤；

（4）在反應瓶中加入R-9-?(2-羥基丙基）腺嘌呤，叔丁醇鎂和溶劑DMF，然后升溫至60-80?oC，開始滴加對甲苯磺酰氧基磷酸二乙酯；控制滴加速率，約1小時滴完；滴加完2小時后檢測，腺嘌呤消耗完全即可停止反應；慢慢降至室溫，滴加無水乙酸；滴加完畢后，室溫攪拌30分鐘；用減壓蒸出DMF，最高內溫控制在100?oC以下；蒸除完畢后，加入二氯甲烷，自然冷卻至25-30?oC，攪拌30分鐘；加入水，有大量白色固體析出，保溫攪拌1小時；抽濾過濾去固體；靜置分層，將二氯甲烷層濃縮至干，得到產物R-9-?[2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基]?腺嘌呤；

（5）在反應瓶中加入R-9-?[2-（二乙基磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤和氫溴酸水溶液，升溫至90-95?oC，反應6小時以后HPLC檢測反應液中的副產物，單乙酯的含量應該在1％以下，降溫至室溫，加入二氯甲烷，攪拌半小時后分層，取水層，用氫氧化鈉溶液調節溶液的pH值至3.?2左右，有大量的白色固體析出，室溫攪拌半小時，繼續冷卻至0-5?oC，抽濾，得到的白色固體用水精制，得到泰諾福韋。

2.根據權利要求1所述的泰諾福韋的合成工藝，其特征在于其中所述的步驟（1）中的還原劑為硼氫化鈉，四氫鋁鋰；溶劑為甲苯，環己烷或四氫呋喃。