[發明專利](-)多沙唑嗪甲磺酸鹽Ⅵ型結晶、其制備方法及用途

有效

• 申請號: 201110185136.0
• 申請日: 2006-11-10
• 公開（公告）號: CN102321079A
• 公開（公告）日: 2012-01-18
• 發明（設計）人: 任雷鳴;牛長群;李彩輝;劉慶彬;賀建功
• 申請（專利權）人: 華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;A61K31/517;A61P13/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請是申請號為CN?200610147193.9，申請日為2006年11月10日，發明名稱為“(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽、其制備方法及用途”的分案申請。

技術領域

本發明涉及具有光學活性的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽和含有該鹽的制劑，其可以具有特異性地作用于前列腺內的α₁受體，同時可以減少多沙唑嗪的全身性反應。更具體的，本發明涉及光學活性的(-)(左旋)多沙唑嗪甲磺酸鹽及其I型、II型、III型、IV型、V型或VI型結晶以及使用該光學活性的(-)多沙唑嗪甲磺酸鹽的I型、II型、III型、IV型、V型或VI型結晶制劑和它們在制備特異性治療良性前列腺增生的藥物中的用途。

背景技術

良性前列腺增生癥(benign?prostatic?hyperplasia，BPH)是常見的、多發的男性老年病之一。BPH目前多采用手術治療，雖然效果較好，但是仍有20％手術患者的癥狀不能得到根本緩解；因此人們力求尋找藥物和損傷性小的非手術方法替代外科治療。

BPH患者出現的尿路梗阻表現，一方面源于增大前列腺所致的機械性梗阻，另一個更主要的原因是前列腺和膀胱頸部平滑肌收縮導致的動力性梗阻。研究發現，交感神經系統對前列腺平滑肌功能的調節發揮著重要作用；如脊髓麻醉阻滯全部神經時，可導致尿道閉合壓下降47％，阻斷α受體能產生相似的降壓作用。這些動力學變化說明，藥物阻滯支配前列腺運動的交感腎上腺素能神經，具有重要的臨床意義，這構成了α受體阻滯劑治療BPH的基礎。

α受體在體內廣泛分布，在泌尿生殖系統中分布在前列腺內、包膜、尿道、膀胱頸，尤其是前列腺基質內最多。α受體又可分為α₁和α₂受體。研究發現，分布在前列腺平滑肌上的主要是α₁受體。因此，對α₁/α₂受體有高度選擇性的拮抗劑，可以有效地改善尿路梗阻癥狀(Eri?LM，Tveter?KJ，α-Blockade?in?the?treatment?of?symptomatic?benign?prostatic?hyperplasia，J?Urol.，1995，154：923～934.)。

(±)多沙唑嗪(Doxazosin)最早公開于US4,188,390中，該藥物由Pfizer公司開發，并于1988年上市，是長效選擇性α₁受體阻斷劑，目前市售的多沙唑嗪制劑為甲磺酸鹽，是含有左旋和右旋多沙唑嗪的外消旋體混合物。

盡管(±)多沙唑嗪作為選擇性α₁受體阻斷劑，可以緩解BPH尿路梗阻的癥狀，但是發現其具有非常明顯的心血管方面的副作用，例如低血壓、眩暈、頭痛、口干、不安、緊張、出汗、心動過速和皮膚潮紅等(Lepor?H，Knapp-Maloney?G，Sunshine?H.A?dose?titration?study?evaluating?terazosin，a?selective，once-a-day?α₁-blocker?for?the?treatment?of?symptomatic?benign?prostatic?hyperplasia，J?Urol.，1990a，144(6)：1393～7.)。