[發明專利]氯喹或其衍生物與糖皮質激素受體的配體聯合應用方法

無效

• 申請號: 201110184555.2
• 申請日: 2011-07-01
• 公開（公告）號: CN102846623A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 徐華強;許永;何元政;張成海
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377;A61K31/4709;A61K31/4706;A61K31/573;A61K31/56;A61P19/02;A61P11/06;A61P37/02;A61P37/06;A61P17/00;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;師楊

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體而言，涉及氯喹或其衍生物與糖皮質激素受體的配體的聯合應用，更具體地，涉及一種包含氯喹或其衍生物與糖皮質激素受體的配體的組合物，以及氯喹或其衍生物與糖皮質激素受體的配體在制備治療或預防促炎或自身免疫疾病的藥物中的應用。

背景技術

奎寧類化合物(如氯喹和阿莫地喹)一直應用于瘧疾的治療與預防。由于奎寧類化合物可以結合血紅蛋白的血紅素，因此可以阻斷寄生蟲引起的血紅素的生物結晶，進而血紅素積累最終導致細胞裂解和寄生蟲細胞的自身消化。氯喹和它的類似物也被用來作為非甾類藥物來治療自身免疫疾病，如類風濕性關節炎，紅斑狼瘡，哮喘等。然而，氯喹來抑制免疫系統的機制尚不明確。

糖皮質激素受體(GR)是核受體家族成員，通過轉錄激活或轉錄抑制的方式來調控目的基因的表達。根據GR對主要炎性細胞因子(如TNF-alpha，IL-8，IL-6，AP-1)的轉錄抑制特性，可以作為治療如類風濕性關節炎，哮喘，移植排斥反應和過敏性皮膚病等抗炎和自身免疫疾病的靶點。同時，由于皮質激素可誘導白血病細胞的凋亡，GR也作為白血病，尤其是兒童急性淋巴細胞白血病的治療靶點。

發明內容

本發明涉及氯喹或其衍生物(a)與糖皮質激素受體(GR)的配體(b)的組合應用。

本發明的一個目的是提供一種組合物，該組合物包含：

(c)如式I所示的氯喹及其衍生物或者它們的對映體、異構體、互變異構體、酯及前藥、可藥用鹽或水合物；和

(d)糖皮質激素受體(GR)的配體，

式I

其中，在式I中，

L未取代的或有取代基取代的亞苯基、未取代的或有取代基取代的亞C4～6環烷基、未取代的或有取代基取代的亞C2～C4烷基、亞(苯基C1～C4烷基)、或者(其中，n為1～4的整數，優選為1～2的整數)，

所述的取代基為C1～C3烷基、羥基、苯基、C1～C3烷氧基苯基、或者羥基苯基；優選為

或者

R1和R2各自獨立地為氫、C1～C6烷基、C2～C6烯基、苯基、或同時被羥基和C1～C3烷基氨基C1～C3烷基取代的苯基；或者，R1和R2與和它們相連的N原子一起形成5～6元飽和或不飽和環，所述5～6元飽和或不飽和環非必須地含有1個選自N、O和S中的雜原子；優選地，R1和R2各自獨立地為氫、C1～C4烷基、C2～C4烯基、苯基、或或者，R1和R2與和它們相連的N原子一起形成5～6元飽和或不飽和環，所述5～6元飽和或不飽和環非必須地含有1個選自N和S中的雜原子；

R3是氯、溴、氟、NH₂、或者C1～C3烷基氨基；優選為氯、NH₂、或者C1～C3烷基氨基；

最優選地，式I所示的氯喹及其衍生物為以下化合物：

(化合物4047)、

(化合物4050)、

(化合物4064)、

(化合物4104)、

(化合物4106)、

(化合物4079)、

(化合物4080)、

(化合物4703)、

(化合物4704)、

(化合物4705)、

(化合物4708)、

(化合物4710)、

(化合物4711)、

(化合物4714)、

(化合物4715)、

(化合物4716)、

(化合物4717)、

(化合物4723)、

(化合物4726)、

(化合物4729)、

(化合物4730)、

(化合物4731)、或者

(化合物4737)。

所述糖皮質激素受體(GR)的配體優選為地塞米松、氫化可的松、脫?？傻陌l唑(deacylcortivazol)、丙酸氟替卡松(fluticasone?propionate)、醋酸去炎松(triamcinolone)、或布地縮松(budesonide)等藥物。

本發明所述組合物進一步包含藥學上可接受的輔料。

所述可藥用鹽可以為上述式I所示氯喹及其衍生物與鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸等的加成鹽。