[發(fā)明專利]含有N-乙酰-L-半胱氨酸和環(huán)索奈德的吸入制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110184164.0
• 申請日: 2011-07-01
• 公開（公告）號: CN102846633A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫亮;陳松;趙琳
• 申請（專利權(quán)）人: 天津金耀集團有限公司
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61K31/198;A61P11/06
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技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是吸入粉霧劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應(yīng)性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應(yīng)性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細胞損傷的結(jié)果。人們認識到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達到最終降低氣道高反應(yīng)性、緩解哮喘癥狀的目的。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種：(1)β2-受體激動劑，(2)黃嘌呤類藥物，(3)抗膽堿藥，(4)糖皮質(zhì)激素，(5)抗過敏藥。中國文獻“吸入性激素藥代學(xué)和藥效學(xué)”(王長征，實用醫(yī)院臨床雜志，2007年1月第4卷第1期，16-18)指出，吸入類激素(ICS)已經(jīng)成為哮喘長期治療的一線藥物，如環(huán)索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。該文獻還指出，理想的ICS應(yīng)該是有效性和安全性的完美結(jié)合，盡管ICS較全身性激素在治療的安全性方面已有巨大的進步，但是仍不能很好地滿足臨床治療的需要。長期大劑量使用ICS仍會出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能抑制等不良反應(yīng)，而且單獨使用所謂安全劑量的ICS(次大劑量)還不能有效地控制多數(shù)中重度哮喘。

N-乙酰-L-半胱氨酸(CAS，616-91-1；分子式，C₅H₉NO₃S；N-Acetyl-L-Cysteine，簡稱NAC)是一種祛痰藥，郭述良等(N-乙酰半胱氨酸注射劑霧化吸入在急慢性呼吸道感染溶痰治療中的療效與安全性評價，重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報2005年第30卷第3期，444-446)公開了將NAC作為祛痰霧化吸入治療的應(yīng)用。雷玲等(N-乙酰半胱氨酸的抗氧化特性及對慢性阻塞性肺疾病的治療作用，國際呼吸雜志2006年第26卷第5期；388-391)公開了NAC口服時可以產(chǎn)生抗氧化作用，從而對慢性阻塞性肺病產(chǎn)生一定的治療效果，然而在上述兩片文獻中，NAC的用量都較大，日劑量達到300mg以上。

發(fā)明內(nèi)容：

我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，當微量的N-乙酰-L-半胱氨酸與環(huán)索奈德制成復(fù)方吸入制劑時，產(chǎn)生了顯著的協(xié)同作用，提高了治療哮喘時的治療效果，

本發(fā)明提供了一種吸入藥物組合物，由作為活性成分的環(huán)索奈德和N-乙酰-L-半胱氨酸(NAC)與一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔料構(gòu)成。

所述的吸入藥物組合物，其特征是所述環(huán)索奈德與NAC的質(zhì)量比為1∶1-15。優(yōu)選為1∶5-12，更優(yōu)選為為1∶8-10。

所述的吸入藥物組合物，作為活性成分的環(huán)索奈德和NAC優(yōu)選制成微粉，所述微粉的粒徑為0.5～10μm，優(yōu)選1～8μm，特別優(yōu)選為2～5μm。

所述的吸入藥物組合物，優(yōu)選制成粉霧劑或氣霧劑。

所述的吸入藥物組合物，制成粉霧劑，優(yōu)選所述的藥用輔料包括載體和附加劑，所述載體微粉的粒徑為20～60μm。優(yōu)選載體的粒徑為30～60μm。

所述載體微粉也可以為粒徑5-15μm的微粉與粒徑20-60μm的微粉的混合。

所述的載體是糖類載體、氨基酸中的一種或幾種，所述氨基酸包括但不僅限于甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸。所述糖類包括單糖、二糖和/或其衍生糖，所述單糖包括但不僅限于甘露醇、果糖、葡萄糖，所述二糖包括但不僅限于麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖，所述的衍生糖是指糖分子上至少一個羥基被包含至多20個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈取代，包括但不僅限于八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯，所述的衍生糖還可以參照國際專利WO99/33853的說明書中所公開的衍生糖實例，在衍生糖中優(yōu)選作為載體的是八醋酸-D-纖維二糖酯；在上述各種載體中，最優(yōu)選載體為乳糖。所述的乳糖為α-乳糖一水合物，β-無水乳糖，無定形噴霧干燥乳糖、結(jié)晶干燥乳糖中的一種或幾種，特別優(yōu)選結(jié)晶干燥乳糖。

優(yōu)選在所述的載體微粉中加入附加劑，所述附加劑包括但不僅限于表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑。所述附加劑的用量與種類可以參考任何公知的現(xiàn)有技術(shù)和文獻，如“藥劑學(xué)”(崔福德等，2003年8月第五版，人民衛(wèi)生出版社)所公開。

所述的表面活性劑優(yōu)選泊洛沙姆。活性成分的總和：泊洛沙姆重量比為1∶0.01～5。泊洛沙姆也作為抗靜電劑。所述潤滑劑還可以包括但不僅限于硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種，用量為載體微粉重量的0.01％～1％。

所述的活性成分的總和與載體的重量比為1∶5～100。