[發明專利]Jolkinolide B在制備細胞免疫抑制藥物中的應用

無效

• 申請號: 201110183640.7
• 申請日: 2011-07-01
• 公開（公告）號: CN102846596A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發明（設計）人: 李云森;陳子珺;李勇;馮海梅;阮華英
• 申請（專利權）人: 蘇州滬云腫瘤研究中心有限公司
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P37/06
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫仿衛;趙艷

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技術領域

本發明涉及一種中草藥中活性成分的新的適應癥，具體的說是中藥狼毒大戟中活性成分Jolkinolide?B在制備細胞免疫抑制藥物中的應用。

背景技術

狼毒大戟又名“東北狼毒”，為大戟科植物狼毒大戟（Euphorbia?fischeriana?Steud）的干燥根，是中藥狼毒的主流商品，分布于東北、河北和河南等省區，資源豐富，藥源充足。狼毒始載于≤神農本草經≥，其性辛、味平，有大毒，具有逐水祛痰和破積殺蟲的功效，主治水腫腹脹、痰食蟲積、心腹疼痛、慢性氣管炎、咳嗽、氣喘，淋巴結、皮膚、骨、附睪等結核，疥廯，痔瘺等。制農藥為殺蟲、殺菌劑，能防治大豆蚜蟲，小麥桿銹病，馬鈴薯晚疫病。近年臨床多用于治療腫瘤、皮膚病和結核病等惡性腫瘤，且效果顯著，未發現對心、肝、腎等造血系統的不良反應。

在正常情況下，人體的免疫系統保護機體有三個方面的作用，即抵抗外來因子的防御作用，維持自身平衡和穩定作用，消除突變細胞的監視作用。一旦免疫反應異常，均能引起組織損害而致病，稱免疫性疾病。免疫性疾病有兩種，一種是免疫功能低下引起的，稱免疫缺陷病；另一種是免疫功能超常引起的稱自身免疫性疾病（自身免疫、超敏反應等）。自身免疫性疾病又分器官特異性和系統性自身免疫病兩種，前者病變限于某一特定器官，后者病變危及多種器官和組織，如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、硬皮病、多肌炎等。（≤病理學≥、第三版、武忠弼主編，人民衛生出版社1995年4月出版）。

自身免疫病（Autoimmunity?disease，AID）是嚴重危害人類健康的常見難治性疾病之一，目前尚無滿意的治療藥物。長期以來，現代醫學實施的標準治療是激素非特異性免疫抑制療法，但只能改善癥狀，卻無法消除病根，且副作用較大。

關于大戟屬植物化學成分的研究始于19世紀末，其主要生理活性成分為二萜酯類成分。狼毒大戟所公開的多是抗腫瘤活性。如≤狼毒對小鼠移植性腫瘤的影響≥一文指出狼毒大戟的水和醇提取物對小鼠移植性肝癌、肺癌細胞的生長均有一定抑制作用。腹腔注射、靜脈注射和灌胃等不同給藥方式，在一定劑量下均能抑制腫瘤生長，但以腹腔和靜脈作用較強，灌胃給藥作用較差（≤中西醫結合雜志≥，1984，4（1）：46~47.）。≤狼毒抗腫瘤作用的實驗研究≥一文指出狼毒大戟醇提乙酸乙酯萃取物對S₁₈₀、Lewis肺癌、艾氏腹水癌EAC、大鼠瓦克癌W256等多種動物移植性腫瘤有顯著抑制作用，揮發油對S₁₈₀、移植性Heps肝癌、艾氏腹水癌EAC等腫瘤細胞有較強抑制活性，對白血病模型無效（≤哈爾濱醫科大學學報≥，1986，（4）：66.）。≤狼毒大戟對L₆₁₅白血病患鼠細胞增殖及肝腎中SOD,GSH-Px活性的回復作用≥一文表明狼毒大戟對L₆₁₅白血病細胞體內增殖有較強的抑制作用，且與劑量相關，但不能完全阻止其增殖，并且受細胞攻擊的小鼠肝中SOD和GSH-Px的活力也得以修復（≤山東醫科大學學報≥，1998，36（4）：289~292.）。≤狼毒大戟活性成分體外抗瘤研究≥一文指出狼毒大戟的活性成分體外處理人惡性組織細胞淋巴瘤U937細胞、子宮癌Hela細胞和肝癌QRH-7701細胞，均有不同程度的抑制作用（≤遼寧中醫雜志≥.2002，29（1）：53：54.）。

近年來，有關天然藥物治療自身免疫性疾病的相關研究是藥學界的研究熱點。從目前對天然藥物治療自身免疫病的相關藥理學研究來看，天然藥物比目前臨床使用的西藥有著明顯的優勢，其主要是通過免疫抑制、免疫調節、抗氧化、誘導細胞凋亡及影響神經遞質而發揮治療自身免疫疾病的作用。天然藥物的免疫藥理作用不是獨立于其他功能的單一作用，而是緊密與神經、內分泌、免疫調節網絡相聯系的統一的功能體系。因此，國內外把從自然界中尋找治療自身免疫性疾病的藥物作為此類藥物研究的首選方法。

遼寧中醫學院劉桂芳等對狼毒大戟干燥根的抗癌活性成分進行過系統研究，從中分離出D、E、H均為Jolkinolide型二萜內酯，系首次從國產大戟屬植物中得到。通過測定熔點、鑒別反應和波譜數據與文獻比對后，確認其中D就是Jolkinolide?B（≤狼毒大戟抗癌活性成分二萜內酯的分離鑒定≥.中藥通報.?1988年5月，第13卷第5期.p35~36，39.）。

，中文名稱為巖大戟內酯?B，化學結構為：