[發(fā)明專利]作為5-HT2C受體激動(dòng)劑的6-取代的2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜*

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110182076.7
• 申請(qǐng)日: 2005-02-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102311387A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: J·G·阿倫;K·布賴納;M·P·科亨;C·S·加爾卡;S·L·赫爾曼;M·A·馬丁尼斯-格勞;M·R·賴因哈德;M·J·羅德里格斯;R·R·羅思哈爾;M·W·蒂德維爾;F·維克托爾;A·C·威廉斯;張德儀;S·A·博伊德;R·G·康維;A·S·德奧;W·-M·李;C·S·西德姆;A·辛;M·P·馬扎內(nèi)茨
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 伊萊利利公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D223/16
• 分類(lèi)號(hào): C07D223/16;C07D401/12;C07D417/12;C07D403/12;C07D413/14;C07D417/06;C07D405/12;C07D403/06;A61K31/55;A61P3/04;A61P25/24;A61P25/22;A61P25/3
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周鐵;李炳愛(ài)

1.式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽：

其中：

R¹是氫；

R²，R³，和R⁴各自獨(dú)立地是氫；

R⁵是氫；

R⁶是-S-R¹⁴；

R⁷是氯；

R⁸是氫；

R⁹是氫；

R¹⁴是R¹⁵-L-；

R¹⁵是Ph²或Ar²；

其中當(dāng)Ar²是吡啶基時(shí)，Ph²和Ar²也可以任選被下列取代：苯基-CH＝CH-或苯基-C≡C-，

所述苯基-CH＝CH-和苯基-C≡C-的苯基部分任選進(jìn)一步被1至3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：鹵素，氰基，-SCF₃，任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，和任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷氧基，和

其中Ar²可以替換地任選被選自下列的取代基取代：(C₃-C₇)環(huán)烷基-(C₀-C₃)烷基，Het¹-(C₀-C₃)烷基，吡啶基-(C₀-C₃)烷基和苯基-(C₀-C₃)烷基，并且任選進(jìn)一步被一個(gè)甲基、-CF₃、氰基或-SCF₃取代基取代，或被1至2個(gè)鹵素取代基取代，

所述吡啶基-(C₀-C₃)烷基和苯基-(C₀-C₃)烷基任選進(jìn)一步被1-3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：鹵素，-CH₃，-OCH₃，-CF₃，-OCF₃，-CN和-SCF₃，和

其中當(dāng)Ar²是吡啶基時(shí)，吡啶基可以替換地任選被R²⁸R²⁹N-C(O)-、或任選被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基-C(O)-取代，并且可以任選進(jìn)一步被一個(gè)甲基、-CF₃、氰基或-SCF₃取代基取代，或被1至2個(gè)鹵素取代基取代，和

其中當(dāng)Ar²是噻唑基時(shí)，噻唑基可以替換地任選被(C₃-C₇)環(huán)烷基-(C₀-C₃)烷基-NH-取代；

L是支鏈或直鏈(C₁-C₆)亞烷基，除了當(dāng)R¹⁵是與L?N-連接的Ar²-時(shí)，在這樣的情況下，L是支鏈或直鏈(C₂-C₆)亞烷基，當(dāng)L是亞甲基或亞乙基時(shí)，L可以任選被偕-橋亞乙基或1至2個(gè)氟取代基取代，當(dāng)R¹⁵是Ph²或Ar²時(shí)，L可以替換地任選被選自下列的取代基取代：羥基，氰基，-SCF₃，任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷氧基，任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷氧羰基，任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基羰基氧基，(C₃-C₇)環(huán)烷基-(C₀-C₃)烷基-O-，(C₃-C₇)環(huán)烷基(C₀-C₃)烷基-O-C(O)-，和(C₃-C₇)環(huán)烷基(C₀-C₃)烷基-C(O)-O-；

R²⁶是氫，任選被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，或(C₃-C₇)環(huán)烷基(C₀-C₃)烷基；

R²⁷是氫或任選被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₄)烷基，或R²⁶和R²⁷與它們所連接的氮原子一起形成Het¹；

R²⁸是任選被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₈)烷基，(C₃-C₈)環(huán)烷基(C₀-C₃)烷基，四氫吡喃-3-基(C₀-C₃)烷基，四氫吡喃-4-基(C₀-C₃)烷基，四氫呋喃基(C₀-C₃)烷基，Ph¹-(C₀-C₂)正烷基，或Ar²-(C₀-C₂)正烷基，所述Ph¹-(C₀-C₂)正烷基和Ar²-(C₀-C₂)正烷基，當(dāng)存在時(shí)，在烷基部分上任選被(C₁-C₃)烷基、二甲基或偕-橋亞乙基取代；

R²⁹是氫或(C₁-C₃)烷基；

R³⁰是氫，任選被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，(C₃-C₇)環(huán)烷基(C₀-C₃)烷基，Ph¹-(C₀-C₃)烷基，或Ar²(C₀-C₃)烷基，

R³¹是氫或任選被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，或R³⁰和R³¹與它們所連接的氮原子一起形成Het¹，

所述Het¹也任選被苯基取代，其中苯基任選進(jìn)一步被1至3個(gè)鹵素取代基取代；

R³²和R³³各自獨(dú)立地是氫或任選被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，或R³²和R³³與它們所連接的氮原子一起形成Het¹，或R³²是Ph¹(C₀-C₁)烷基，條件是R³³是氫；

Ar²是選自下列的芳族雜環(huán)取代基：吡咯基，吡唑基，咪唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，呋喃基，唑基，異唑基，1，2，3-二唑基，1，2，4-二唑基，1，3，4-二唑基，苯硫基，噻唑基，異噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，和苯并咪唑基，其中任何一個(gè)可以任選被1至3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代：鹵素，氰基，-SCF₃，任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，和任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷氧基，并且其中吡啶基和噠嗪基也可以任選被下列取代：任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基氨基，(C₃-C₇)環(huán)烷基(C₀-C₃)烷基，或(C₃-C₇)環(huán)烷基(C₀-C₃)烷基-氨基；

Het¹是選自下列的飽和含氮雜環(huán)取代基：氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，高哌啶基，嗎啉基，硫嗎啉基，高嗎啉基，和高硫嗎啉基，其中任何一個(gè)可以任選被(C₁-C₆)烷基或2個(gè)甲基取代基取代；

Het²是選自下列的飽和含氧的雜環(huán)取代基：四氫呋喃基和四氫吡喃基，其中任何一個(gè)可以任選被(C₁-C₆)烷基或2個(gè)甲基取代基取代；

Ph¹是任選被1至5個(gè)獨(dú)立選自鹵素取代基的取代基取代的苯基，或是被1至3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代的苯基：鹵素，氰基，-SCF₃，任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，和任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷氧基；

Ph²是被下列取代的苯基：

a)1至5個(gè)獨(dú)立選擇的鹵素取代基；或

b)1至3個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基：鹵素，氰基，-SCF₃，硝基，羥基，任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基，和任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷氧基；或

c)0、1或2個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基：鹵素，氰基，-SCF₃，甲基，-CF₃，甲氧基，-OCF₃，硝基，和羥基，以及一個(gè)選自下列的取代基：

i)任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代或被羥基單取代的(C₁-C₁₀)烷基，(C₁-C₆)烷氧基，(C₃-C₇)環(huán)烷基(C₀-C₃)烷氧基，Het²-(C₀-C₃)烷氧基，Ph¹-(C₀-C₃)烷氧基，

ii)任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₁₀)烷氧基-(C₀-C₃)烷基，并且任選進(jìn)一步被羥基取代，

iii)任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基-C(O)-(C₀-C₅)烷基，

iv)羧基，

v)任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷氧羰基，

vi)任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基-C(O)-(C₀-C₃)-O-，

vii)任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷硫基-(C₀-C₅)烷基，

viii)任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基亞磺酰基-(C₀-C₅)烷基，

ix)任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基磺酰基-(C₀-C₅)烷基，

x)任選進(jìn)一步被1至6個(gè)氟取代基取代的(C₁-C₆)烷基磺酰基-(C₀-C₃)烷基-O-，

xi)(C₃-C₇)環(huán)烷基(C₀-C₃)烷基，在環(huán)烷基上任選進(jìn)一步被1至4個(gè)選自甲基和氟的取代基取代，

xii)(C₃-C₇)環(huán)烷基(C₀-C₃)烷基-O-，在環(huán)烷基上任選進(jìn)一步被1至4個(gè)選自甲基和氟的取代基取代，

xiii)(C₃-C₇)環(huán)烷基(C₀-C₃)烷基-C(O)-，

xiv)(C₃-C₇)環(huán)烷基(C₀-C₃)烷基-O-C(O)-，

xv)(C₃-C₇)環(huán)烷基(C₀-C₃)烷基-S-，

xvi)(C₃-C₇)環(huán)烷基(C₀-C₃)烷基-S(O)-，

xvii)(C₃-C₇)環(huán)烷基(C₀-C₃)烷基-S(O)₂-，

xviii)Ph¹-(C₀-C₃)烷基，在烷基部分上任選被1至2個(gè)氟取代基取代，

xix)Ph¹-(C₀-C₃)烷基-O-，在烷基部分上任選被1至2個(gè)氟取代基取代，

xx)Ph¹-(C₀-C₃)烷基-C(O)-，

xxi)Ph¹-(C₀-C₃)烷基-O-C(O)-，

xxii)Ph¹-(C₀-C₃)烷基-C(O)-(C₀-C₃)烷基-O-，

xxiii)Ph¹-(C₀-C₃)烷硫基，

xxiv)Ph¹-(C₀-C₃)烷基亞磺酰基，

xxv)Ph¹-(C₀-C₃)烷基磺酰基，

xxvi)Ar²(C₀-C₃)烷基，

xxvii)Ar²(C₀-C₃)烷基-O-

xxviii)Ar²-(C₀-C₃)烷基-S-，

xxix)Ar²(C₀-C₃)烷基-C(O)-，

xxx)Ar²(C₀-C₃)烷基-C(S)-，

xxxi)Ar²-(C₀-C₃)烷基亞磺酰基，

xxxii)Ar²-(C₀-C₃)烷基磺酰基，

xxxiii)在Het¹部分上任選被Ph¹取代的Het¹(C₀-C₃)烷基-C(O)-，

xxxiv)在Het¹部分上任選被Ph¹取代的Het¹(C₀-C₃)烷基-C(S)-，

xxxv)N-連接的Het¹-C(O)-(C₀-C₃)烷基-O-，

xxxvi)Het²-(C₀-C₃)烷氧基，

xxxvii)R²⁶R²⁷N-，

xxxviii)R²⁸R²⁹-N-(C₁-C₃)烷氧基，

xxxix)R²⁸R²⁹N-C(O)-，

xl)R²⁸R²⁹N-C(O)-(C₁-C₃)烷基-O-，

xli)R²⁸R²⁹N-C(S)-，

xlii)R³⁰R³¹N-S(O)₂-，

xliii)HON＝C(CH₃)-，和

xliv)HON＝C(Ph¹)-。