[發(fā)明專利]一種培南類藥物中間體丙二酸單對(duì)硝基芐酯的生產(chǎn)方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110180498.0
• 申請(qǐng)日: 2011-06-30
• 公開（公告）號(hào): CN102276476A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王德峰;王炳才;石飛;朱小飛;俞健鈞
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇德峰藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07C205/43
• 分類號(hào): C07C205/43;C07C201/12
• 代理公司: 北京一格知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11316
• 代理人: 趙紹增

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種培南類藥物中間體丙二酸單對(duì)硝基芐酯的生產(chǎn)方法。

背景技術(shù)

現(xiàn)有的丙二酸單對(duì)硝基芐酯生產(chǎn)，是以丙二酸和對(duì)硝基苯甲醇經(jīng)過酯化反應(yīng)得到，該反應(yīng)因?yàn)槿菀咨杀犭p芐酯，且對(duì)硝基芐醇價(jià)格高，所以原料成本較高，沒有市場(chǎng)競(jìng)爭力。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種價(jià)格便宜的原料對(duì)硝基氯芐為基礎(chǔ)原料，通過與過量的丙二酸的反應(yīng)得到丙二酸單芐酯，改工藝原料成本比較經(jīng)濟(jì)，收率高。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：

一種培南類藥物中間體丙二酸單對(duì)硝基芐酯的生產(chǎn)方法，其特征是：對(duì)硝基鹵代芐和丙二酸或其鹽、溶劑及催化劑等存在的條件下，反應(yīng)以及后處理生成丙二酸單對(duì)硝基芐酯，反應(yīng)式：

。

進(jìn)一步地，所述對(duì)硝基鹵代芐是指對(duì)硝基氯芐或?qū)ο趸迤S；丙二酸或其鹽是指丙二酸、丙二酸單鈉鹽、丙二酸雙鈉鹽、丙二酸單鉀鹽、丙二酸雙鉀鹽。

進(jìn)一步地，所述反應(yīng)體系中溶劑為乙腈、甲苯、苯、二甲苯。催化劑為：三乙胺和對(duì)甲苯磺酸和酯化催化劑中的任何一個(gè)，兩個(gè)，或三個(gè)的混合物。

進(jìn)一步地，所述反應(yīng)是在回流溫度下反應(yīng)，反應(yīng)溫度為60-200度，反應(yīng)時(shí)間為1-100小時(shí)。

進(jìn)一步地，所述對(duì)硝基鹵代芐和丙二酸和溶劑、催化劑摩爾比為：對(duì)硝基鹵代芐：丙二酸：溶劑：催化劑＝1：1～10：1～100：0.1～10。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：本發(fā)明工藝簡單，易操作，產(chǎn)品收率高。

具體實(shí)施方式：

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

實(shí)施例1：

在裝有攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝器的1000毫升三口燒瓶中，依次加入296克丙二酸雙鈉鹽、172克對(duì)硝基氯化芐、乙腈400毫升、101克三乙胺、攪拌回流10小時(shí)，然后加入300毫升水?dāng)嚢瑁^濾，濾液分層，油層用碳酸鈉水溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗滌到PH7，蒸餾濃縮后得到固體產(chǎn)品，用水精制烘干得到產(chǎn)品140克，含量98.5%。

實(shí)施例2：

在裝有攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝器的1000毫升三口燒瓶中，依次加入296克丙二酸雙鈉鹽、172克對(duì)硝基氯化芐、甲苯400毫升、101克三乙胺、攪拌回流10小時(shí)，然后加入300毫升水?dāng)嚢瑁^濾，濾液分層，油層用碳酸鈉水溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗滌到PH7，蒸餾濃縮后得到固體產(chǎn)品，用水精制烘干得到產(chǎn)品180克，含量98.5%。

實(shí)施例3：

在裝有攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝器的1000毫升三口燒瓶中，依次加入296克丙二酸雙鈉鹽、172克對(duì)硝基氯化芐、甲苯400毫升、101克三乙胺、10克對(duì)甲苯磺酸攪拌回流10小時(shí)，然后加入300毫升水?dāng)嚢瑁^濾，濾液分層，油層用碳酸鈉水溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗滌到PH7，蒸餾濃縮后得到固體產(chǎn)品，用水精制烘干得到產(chǎn)品195克，含量98.5%。

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實(shí)施例4：

在裝有攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝器的1000毫升三口燒瓶中，依次加入296克丙二酸雙鈉鹽、218克對(duì)硝基溴化芐、甲苯400毫升、101克三乙胺、10克對(duì)甲苯磺酸攪拌回流10小時(shí)，然后加入300毫升水?dāng)嚢瑁^濾，濾液分層，油層用碳酸鈉水溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗滌到PH7，蒸餾濃縮后得到固體產(chǎn)品，用水精制烘干得到產(chǎn)品235克，含量98.5%。

實(shí)施例5：

在裝有攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝器的1000毫升三口燒瓶中，依次加入210克丙二酸、172克對(duì)硝基氯化芐、甲苯400毫升、101克三乙胺、10克對(duì)甲苯磺酸攪拌回流10小時(shí)，然后加入300毫升水?dāng)嚢瑁^濾，濾液分層，油層用碳酸鈉水溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗滌到PH7，蒸餾濃縮后得到固體產(chǎn)品，用水精制烘干得到產(chǎn)品185克，含量98.5%。

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實(shí)施例6：

在裝有攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝器的1000毫升三口燒瓶中，依次加入210克丙二酸、218克對(duì)硝基溴化芐、甲苯400毫升、101克三乙胺、10克對(duì)甲苯磺酸攪拌回流10小時(shí)，然后加入300毫升水?dāng)嚢瑁^濾，濾液分層，油層用碳酸鈉水溶液洗滌，再用飽和食鹽水洗滌到PH7，蒸餾濃縮后得到固體產(chǎn)品，用水精制烘干得到產(chǎn)品215克，含量98.5%。