[發(fā)明專利]紫杉烷類化合物的自乳化藥物組合物

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110176310.5
• 申請(qǐng)日: 2010-03-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102228431A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王國(guó)強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 王國(guó)強(qiáng)
• 主分類號(hào): A61K9/107
• 分類號(hào): A61K9/107;A61K31/337;A61K47/44;A61P35/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種紫杉烷類化合物的自乳化藥用組合物，特別涉及一種可經(jīng)靜脈給藥的紫杉烷類自乳化藥用組合物。

背景技術(shù)

紫杉烷類化合物一類紫杉?jí)A類和分子結(jié)果類似紫杉?jí)A類的紫杉?jí)A類的異構(gòu)體、類似物和衍生物的總稱，是目前用于治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌、肺癌、食管癌的一線治療藥物，包括紫杉醇、多西紫杉醇、赤果漿霉素、赤果漿霉素二醋酸酯、太平洋紫杉醇B等，其中，臨床中最常用的紫杉烷類化合物為紫杉醇和多西紫杉醇。

紫杉醇具有式I的結(jié)構(gòu)，為白色結(jié)晶粉末，無(wú)臭，無(wú)味，其英文名稱為Paclitaxel或Taxol，分子式為C₄₇H₅₁NO₁₄，分子量為853.92。

多西紫杉醇是一種半合成的紫杉烷類，又名紫杉特爾，多西他賽，英文名為Docetaxel或Taxotere，分子式C₄₃H₅₃NO₁₄，白色粉末，不溶于水，可溶于二氯甲烷、甲醇，具有式II結(jié)構(gòu)：

由于紫杉烷藥物極難溶于水，因此將其制備成靜脈內(nèi)注射或輸注的制劑存在著較大的技術(shù)難度。目前上市的紫杉醇注射液是一種無(wú)色透明或略帶黃色的粘性溶液，每毫升紫杉醇注射液中含有6mg紫杉醇、527mg聚氧乙烯蓖麻油(或稱聚氧乙基代蓖麻油，Cremophor?EL)和49.7％無(wú)水乙醇，但該制劑存在的問(wèn)題主要有：①溶劑的毒性和致敏性導(dǎo)致的高比例的過(guò)敏反應(yīng)，包括由輔料聚氧乙烯蓖麻油導(dǎo)致的過(guò)敏反應(yīng)所引起支氣管痙攣、呼吸急促、疲倦、低血壓等；此外在生產(chǎn)過(guò)程中容器以及臨床應(yīng)用中的注射器、輸液袋與聚氧乙烯蓖麻油接觸可浸出大量的增塑劑鄰苯二甲酸二乙基乙酯，導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)。②紫杉醇注射液稀釋后不穩(wěn)定：當(dāng)該制劑被稀釋后，若超過(guò)24h，會(huì)出現(xiàn)顆粒性沉淀，而且分析表明該沉淀不是紫杉醇，因此在靜滴時(shí)在輸液器中要使用過(guò)濾器。③配伍變化：臨床常用的60種藥物與紫杉醇注射液配伍會(huì)引起輸液混濁，某些藥物與紫杉醇競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白會(huì)使毒性增加。④注射部位的重度疼痛、注射點(diǎn)處或周圍血管的嚴(yán)重或潛在性的永久損害。

臨床在使用以上紫杉醇注射液時(shí)，為了預(yù)防發(fā)生以上不良反應(yīng)，在紫杉醇注射液治療前12小時(shí)和6小時(shí)口服地塞米松，治療前30～60分鐘給予苯海拉明，靜注西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。而且，紫杉醇注射液?jiǎn)嗡巹┝靠刂茷?35～200mg/m²，在粒細(xì)胞集落刺激因子支持下，劑量可達(dá)250mg/m²，將紫杉醇注射液用生理鹽水或5％葡萄糖鹽水稀釋至最后濃度為0.3～1.2mg/mL，經(jīng)過(guò)直徑不超過(guò)0.22um的微孔膜濾過(guò)后，靜滴3小時(shí)；聯(lián)合用藥劑量為135～175mg/m²，3～4周重復(fù)。

為解決目前上市的紫杉醇注射劑存在的以上技術(shù)問(wèn)題，技術(shù)人員多年來(lái)針對(duì)聚氧乙烯蓖麻油引起的不良反應(yīng)、增加紫杉醇的溶解度、穩(wěn)定性，降低毒性、增加生物利用度而展開(kāi)了大量的研究，同時(shí)也對(duì)所采用的技術(shù)方案能否產(chǎn)業(yè)化開(kāi)展了深入的探索。目前所嘗試的方法包括前藥法、乳化法以及制成膠束、脂質(zhì)體、納米粒、微乳、微球、環(huán)糊精包合物及局部給藥等方法，其中比較有前途的是將紫杉醇制成微乳。

然而，目前的紫杉醇微乳還停留在實(shí)驗(yàn)室階段，有些對(duì)生產(chǎn)機(jī)械設(shè)備有嚴(yán)格要求，特別是需要高壓乳化、或是需要高溫乳化、或是需要高速攪拌乳化，這種方法工藝復(fù)雜，成本高，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，而且所制備的乳劑穩(wěn)定性差，不能滿足臨床的需要。

WO2006037089公開(kāi)了一種紫杉醇的乳劑，包含紫杉醇、植物油、中鏈三酸甘油酯、甘油、磷脂、水等，然而，其在制備時(shí)需要高剪切力混拌器攪拌，然后在18000-23000psi的操作壓力下通過(guò)微射流均質(zhì)機(jī)5次，工藝成本高，無(wú)法進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

中國(guó)專利申請(qǐng)CN101450040A也公開(kāi)了一種紫杉烷乳劑，含有紫杉醇、PEG-(CH₂)n-膽甾醇、大豆油、油酸、泊洛沙姆、甘油、磷脂和水，在制備時(shí)，也需要先在50℃-80℃下高速攪拌得初乳，然后轉(zhuǎn)移至高壓乳均機(jī)中，反復(fù)乳化至平均粒徑≤1微米的乳滴，而且生產(chǎn)過(guò)程需要充氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。該乳劑的制備方式也較復(fù)雜，產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)比較困難。

中國(guó)專利申請(qǐng)CN100341485C公開(kāi)了一種紫杉醇的自乳化預(yù)濃縮物，由紫杉醇、聚氧乙烯蓖麻油等表面活性劑、中鏈甘油三酯等油相、乙醇或丙二醇組成，然而，從其實(shí)施的技術(shù)方案可以看出，其所制備的產(chǎn)品在形成乳劑后不穩(wěn)定，因此僅能口服給藥，不能以靜脈注射的形式給予患者。