[發(fā)明專利]一種四氫-β-咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110175579.1
• 申請(qǐng)日: 2011-06-27
• 公開（公告）號(hào): CN102276608A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬養(yǎng)民;李延超;張弘弛;鄭敬海;閆倩茹;郭會(huì)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陜西科技大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/22
• 分類號(hào): C07D471/22
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責(zé)任公司 61200
• 代理人: 陸萬(wàn)壽

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種四氫-β-咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法。

背景技術(shù)

四氫-β-咔啉二酮哌嗪類化合物作為吲哚生物堿的一類，在自然界中分布廣泛，研究發(fā)現(xiàn)該類化合物對(duì)于乳腺癌細(xì)胞(BCRP/ABCG2)是一種選擇性的抑制劑，能夠使細(xì)胞周期停留在G2/M轉(zhuǎn)化階段，因?yàn)樗赜械呐R床耐藥性，使其成為人們最感興趣的化療曾敏劑。因此，合成具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)和重要生物活性的該類化合物成為人們研究的熱點(diǎn)，該類化合物的主要結(jié)構(gòu)由四氫-β-咔啉與二酮哌嗪相互連接而成，關(guān)于它的合成報(bào)道，主要是通過(guò)Pictet-Spengler反應(yīng)、Schotten-Baumann反應(yīng)及酰胺鍵形成三個(gè)過(guò)程，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)真正影響反應(yīng)過(guò)程和收率的主要是Pictet-Spengler反應(yīng)，因大多文獻(xiàn)都是采用氨基酸類化合物與醛在酸催化劑下發(fā)生縮合生成烯胺(希夫堿)，然后亞胺質(zhì)子化后形成的亞胺離子作為親電試劑，對(duì)芳環(huán)進(jìn)行親電芳香取代發(fā)生環(huán)化，活化后的烯胺再與富電子的芳香環(huán)生成新的碳碳單鍵而成環(huán)。但是該合成路線具有反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，反應(yīng)不徹底，對(duì)映體不易分離，純化較困難等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題和不足，提供一種工藝合理，反應(yīng)收率高的四氫-β-咔啉二酮哌嗪類化合物的合成方法，為該類化合物的基本結(jié)構(gòu)合成創(chuàng)造了條件。

為達(dá)到以上目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案：

(1)將L-色氨酸甲酯鹽酸鹽與醛在正丁醇中回流5-7h，回流完畢后減壓蒸干得粉末狀的固體，將固體用甲苯淋洗除去未反應(yīng)的醛，淋洗后的固體用真空烘箱烘干得到混合對(duì)映體鹽酸鹽；

(2)將硝基甲烷與甲苯混合得誘導(dǎo)劑，將混合對(duì)映體鹽酸鹽用誘導(dǎo)劑回流12-24h，回流后自然冷卻使固體析出；

(3)將析出的固體用布氏漏斗減壓抽濾得濾餅，將濾餅用誘導(dǎo)劑淋洗后于真空烘箱內(nèi)烘干得具有單一構(gòu)型的四氫-β-咔啉鹽酸鹽；

(4)將步驟(3)所得四氫-β-咔啉鹽酸鹽用三乙胺脫鹽酸，脫鹽酸后減壓蒸干，然后用甲醇、乙酸乙酯以及石油醚的混合物重結(jié)晶1-3次，重結(jié)晶后進(jìn)行柱層析得到四氫-β-咔啉環(huán)；

(5)將N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸與過(guò)量的氯化亞砜在二氯甲烷中回流1h后蒸干得酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸，氯化亞砜與二氯甲烷的體積比為1∶3；

(6)將四氫-β-咔啉環(huán)的二氯甲烷溶液與酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸的二氯甲烷溶液混合得混合溶液，向混合溶液中加入飽和碳酸鈉水溶液并攪拌3-5h，攪拌完畢后靜置分層，分液，保留有機(jī)相，然后用二氯甲烷分三次萃取分液后得到的飽和碳酸鈉水溶液，合并有機(jī)相，將有機(jī)相用無(wú)水MgSO₄干燥后減壓蒸干得固體；

(7)將步驟(6)所得固體加入二氯甲烷中，再加入嗎啡啉，攪拌30-50min后蒸干并進(jìn)行柱層析得四氫-β-咔啉二酮哌嗪類化合物。

所述L-色氨酸甲酯鹽酸鹽與醛的摩爾比為1∶1-1.2，所述醛為苯甲醛或者香草醛。

所述回流中進(jìn)行TLC跟蹤，TLC跟蹤的展開劑由氯仿與甲醇組成，氯仿與甲醇的體積比為10∶1。

所述步驟(2)中硝基甲烷與甲苯的體積比為(1-2)∶(3-15)。

所述步驟(4)中脫鹽酸的具體過(guò)程為將四氫-β-咔啉鹽酸鹽加入甲醇中，然后攪拌條件下加入三乙胺并攪拌20-40min，四氫-β-咔啉鹽酸鹽與三乙胺的摩爾比1∶1-1.2。

所述步驟(4)中柱層析的流動(dòng)相為二氯甲烷與甲醇的混合物，重結(jié)晶所用溶劑石油醚∶乙酸乙酯∶甲醇的體積比為3∶2∶1。

所述步驟(6)的具體過(guò)程為將酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸溶于二氯甲烷中得溶液，攪拌情況下向溶液中滴加四氫-β-咔啉環(huán)的二氯甲烷溶液，滴加完畢后向溶液中再加入飽和碳酸鈉水溶液并于30-40℃進(jìn)行攪拌，酰氯化N-叔丁芴甲氧羰基-L-脯氨酸與四氫-β-咔啉環(huán)的的摩爾比為1∶1，二氯甲烷與飽和碳酸鈉水溶液的體積比為4∶1。

所述步驟(7)中柱層析的流動(dòng)相為乙酸乙酯與甲醇的混合物，嗎啡啉與二氯甲烷的體積比為1∶9。

本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：