[發(fā)明專利]新型苯甲酰胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110175233.1
• 申請日: 2011-06-27
• 公開（公告）號: CN102850236A
• 公開（公告）日: 2013-01-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李建其;張慶偉;賈志丹;王佳靜
• 申請（專利權(quán)）人: 國藥一心制藥有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
• 主分類號: C07C237/40
• 分類號: C07C237/40;C07C53/18;C07C59/245;C07C57/145;C07C309/04;C07D213/75;C07D209/42;C07D307/85;C07D333/70;C07D235/24;C07D405/12;C07D409/12;C07D
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新型苯甲酰胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑以及該類小分子化合物在制備治療惡性腫瘤及與分化和增殖相關(guān)疾病藥物方面的應(yīng)用。

背景技術(shù)

染色質(zhì)的組蛋白乙酰化和去乙酰化是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，而異常的基因表達(dá)是腫瘤及一些遺傳和代謝疾病發(fā)生的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。組蛋白的乙酰化程度，有組蛋白乙酰化酶(HAT)和組蛋白去乙酰化酶(HDAC)協(xié)調(diào)控制。當(dāng)HDAC過度表達(dá)并被轉(zhuǎn)錄因子募集，就會導(dǎo)致特定基因的不正常抑制，從而導(dǎo)致腫瘤和其它疾病(Grunstein，M.，1997，Nature，389：349-352)。據(jù)報(bào)道HDAC的活性與癌癥、免疫性疾病、某些精神類、心血管類疾病的發(fā)生有關(guān)(Ruijter，A-J-M.，2003，Biochem.J.，370：737-749；Grignani，F(xiàn).，1998，Nature，391：815-818；Lin，R-J，1998，391：811-814；Marks，P-A.，2001，Nature?Reviews?Cancer，1：194)。

實(shí)驗(yàn)證明，HDAC抑制劑會使染色質(zhì)組蛋白乙酰化水平提高，因此導(dǎo)致特定基因激活表達(dá)，相應(yīng)的導(dǎo)致細(xì)胞的末端分化或癌細(xì)胞的調(diào)亡。初步的臨床研究表明，人類可以安全地通過抑制HDAC的活性來獲得組蛋白高乙酰化水平。因此，HDAC已成為目前腫瘤化療藥物研發(fā)領(lǐng)域最新、最熱門的靶標(biāo)。

HDAC是一個(gè)大的酶家族，其成員目前已知有四大類18個(gè)不同的亞型，其中I類包括HDAC1、2、3、8四個(gè)亞型，II類包括HDAC4、5、6、7、9、10六個(gè)亞型(其中4、5、7、9屬于IIa，6、10屬于IIb)；IV類僅HDAC11一個(gè)亞型，其與前兩類分別具有一定的同源性；III類包括Sirt1-7共七個(gè)亞型，與前III類沒有結(jié)構(gòu)同源性。目前對I類和II類各亞型HDAC研究得相對較為深入，而對III和IV類HDAC了解得不多。I類HDAC主要定位在細(xì)胞核內(nèi)，在多種組織細(xì)胞中表達(dá)，而II類HDAC主要定位在細(xì)胞質(zhì)(或穿梭于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)之間)，只在部分組織細(xì)胞中表達(dá)。應(yīng)用小分子RNA干擾技術(shù)和動(dòng)物基因敲除技術(shù)所得到的研究結(jié)果綜合顯示，I類和IIa類中的一些HDAC亞型，可能是抗腫瘤作用相關(guān)的靶標(biāo)，其中對HDAC1、2、3的抑制會產(chǎn)生細(xì)胞增殖的抑制作用，對HDAC4的抑制會影響DNA損傷修復(fù)的過程，對HDAC7的抑制會誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞凋亡。

近年來的研究結(jié)果已充分顯示，HDAC過度表達(dá)或活性異常在白血病和實(shí)體腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中起著重要的作用，而抑制HDAC功能活性則顯示出顯著的體內(nèi)外抗腫瘤效果。臨床在研的HDAC抑制劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可被分為四類，即：

(1)羥肟酸類，如曲古抑菌素(TSA)，Suberolanilide?hydroxamic?acid(SAHA)；

(2)環(huán)四肽類，如Apicidin；

(3)短鏈或芳香脂肪酸類，如丁酸鈉；

(4)苯酰胺類，如MS-275；

前兩類化合物抑制I類和II類所有HDAC亞型，屬于HDAC非選擇性抑制劑，短鏈或芳香脂肪酸類總體講抑制活性較弱，需與其它藥物組合試驗(yàn)才能產(chǎn)生較強(qiáng)作用。而苯酰胺類化合物則顯示出靶標(biāo)作用的選擇性，它們主要抑制I類HDAC(包括HDAC亞型1、2、3，但不抑制HDAC8)和部分IIa類HDAC，對IIb類HDAC無抑制作用。目前，以HDAC為靶標(biāo)的抗腫瘤藥物研發(fā)正在全球范圍內(nèi)充分展開，其中默克公司開發(fā)的SAHA(商品名Zolinza)，已于2006年底被美國FDA批準(zhǔn)以皮膚T淋巴細(xì)胞瘤(CTCL)為適應(yīng)癥而上市應(yīng)用。這標(biāo)志著HDAC作為新穎藥物靶標(biāo)的概念驗(yàn)證性研究階段的結(jié)束，亦預(yù)示著HDAC抑制劑作為新型抗腫瘤藥物的廣闊開發(fā)前景，同時(shí)，HDAC抑制劑的抗腫瘤作用機(jī)制研究也逐步深入到包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化、抑制血管生成、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能等調(diào)控腫瘤發(fā)生和發(fā)展的多方面。

由于組蛋白去乙酰化酶亞型結(jié)構(gòu)的相似性，現(xiàn)有的大多數(shù)組蛋白去乙酰化酶抑制劑不具有亞型選擇性，通常同時(shí)抑制多個(gè)亞型，造成一定的毒副反應(yīng)，從而影響了成藥性。因此，設(shè)計(jì)合成高選擇性的組蛋白去乙酰化酶抑制劑，尤其是苯甲酰胺類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，以得到療效好，毒副作用低，安全性高的新型抗惡性腫瘤劑是目前該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)及技術(shù)難點(diǎn)。