[發(fā)明專利]一種篩選和/或設(shè)計(jì)針對多靶標(biāo)的藥物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110174760.0
• 申請日: 2011-06-27
• 公開（公告）號: CN102222178A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蔣宇揚(yáng);陳宇綜;馬曉華
• 申請（專利權(quán)）人: 清華大學(xué)深圳研究生院
• 主分類號: G06F19/24
• 分類號: G06F19/24;G06F19/16
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關(guān)暢;任鳳華

1.一種篩選同時靶向作用于若干個靶標(biāo)的藥物先導(dǎo)物的方法，包括如下步驟：

1)構(gòu)建訓(xùn)練集：

針對k個靶標(biāo)，分別記作靶標(biāo)1、靶標(biāo)2、…、靶標(biāo)K，搜尋陽性訓(xùn)練集和陰性訓(xùn)練集，K至少為2，具體如下：

在現(xiàn)有技術(shù)中的數(shù)據(jù)中搜尋能同時作用于所述k個靶標(biāo)的物質(zhì)，將這一類物質(zhì)歸為陽性訓(xùn)練集，記作訓(xùn)練集A；

在現(xiàn)有技術(shù)中的數(shù)據(jù)中，分別搜尋只作用于靶標(biāo)1、靶標(biāo)2、…或靶標(biāo)K的物質(zhì)，將針對靶標(biāo)1、靶標(biāo)2、…或靶標(biāo)K的物質(zhì)分別歸為陰性訓(xùn)練集，陰性訓(xùn)練集B1對應(yīng)靶標(biāo)1，陰性訓(xùn)練集B2對應(yīng)靶標(biāo)2，…陰性訓(xùn)練集Bk對應(yīng)靶標(biāo)k；

在現(xiàn)有技術(shù)中的數(shù)據(jù)中，搜尋不能作用于靶標(biāo)1的物質(zhì)，這一類物質(zhì)記作訓(xùn)練集C1；

在現(xiàn)有技術(shù)中的數(shù)據(jù)中，分別搜尋不能作用于靶標(biāo)1、靶標(biāo)2、…或靶標(biāo)K的物質(zhì)，將針對靶標(biāo)1、靶標(biāo)2、…或靶標(biāo)K的物質(zhì)分別歸為訓(xùn)練集C1、訓(xùn)練集C2、……或訓(xùn)練集CK；

2)選擇特征群1、特征群2、......、特征群k、特征群1-k

I、選擇特征群1

第一步：建立訓(xùn)練集

尋找訓(xùn)練集A針對訓(xùn)練集B1的多靶點(diǎn)特征，訓(xùn)練集A和B1表述為{x_i，y_i}∈R^p×{-1，+1}，其中x_i表示訓(xùn)練集A或B1中的樣本的特征矢量，y_i表示類標(biāo)，y_i＝1表示訓(xùn)練集A中的樣本，y_i＝-1表示訓(xùn)練集B1中的樣本，p表示特征矢量的維數(shù)，R^P表示位數(shù)為P的實(shí)數(shù)空間。

第二步：建立SVM模型：

SVM首先通過核函數(shù)Φ(x)將訓(xùn)練樣本投影到一個高維空間，并計(jì)算決策函數(shù)f(x)＝<w，Φ(x)>+b。w是超平面的標(biāo)準(zhǔn)向量。

對于線性可分的樣本集，采用線性核函數(shù)，并使得：y_i[(w·x_i)+b]-1≥0，i＝1，...，N，在約束條件下最下化目標(biāo)泛涵。

第三步：建立RFE-SVM特征群選擇數(shù)學(xué)模型：

考慮第i個特征對目標(biāo)函數(shù)J的影響，由泰勒展開可得：

ΔJ(i)=∂J∂wiΔwi+∂2J∂wi2(Δwi)2+...]]>

在目標(biāo)函數(shù)J的最優(yōu)點(diǎn)上，一階項(xiàng)為零，因此只考慮二階項(xiàng)，同時假設(shè)樣本集線性可分，可得：ΔJ(i)＝(Δw_i)²當(dāng)移除第i個特征時，Δw_i＝w_i，因此第i個特征對目標(biāo)函數(shù)的影響大小為：c_i＝(w_i)²。根據(jù)ci權(quán)值計(jì)算特征矢量x_i中的所有特征量的排列準(zhǔn)則，去除影響最小的特征量.重復(fù)以上步驟，通過循環(huán)運(yùn)算得到余下的特征量即為適用于篩選與靶標(biāo)1有關(guān)的、同時作用于K個靶標(biāo)的特征群，記作特征群1；

特征群1包括最終選出的排在前1％-10％的對區(qū)別訓(xùn)練集A和訓(xùn)練集B1有最大貢獻(xiàn)的特征量；所述影響最小的特征量為排在最后10％的特征量；

II、選擇特征群2

將訓(xùn)練集B1替換成訓(xùn)練集B2，其余方法與步驟I中所述相同；得到特征群2；用于篩選與靶標(biāo)2有關(guān)的、同時作用于K個靶標(biāo)的特征群，記作特征群2；

……

K、選擇特征群K

將訓(xùn)練集B1替換成訓(xùn)練集Bk，其余方法與步驟I中所述相同；得到特征群2k；

用于篩選與靶標(biāo)K有關(guān)的、同時作用于K個靶標(biāo)的特征群，記作特征群K；

K+1、選擇特征群1-k

特征群1、特征群2、……和特征群K共有的特征即為特征群1-k；

3)建立篩選模型

第一步：

訓(xùn)練集A和B1合為訓(xùn)練集AB1，作為陽性訓(xùn)練集；訓(xùn)練集C1作為陰性訓(xùn)練集；以所述特征群1來建立訓(xùn)練集AB1和C1中的樣本的特征矢量，訓(xùn)練集AB1和C1可表述為{x_i，y_i}∈R^p×{-1，+1}，其中x_i表示訓(xùn)練集AB1或C1中的樣本的特征群1所組成的特征矢量，y_i表示類標(biāo)，標(biāo)類y_i＝1表示表示訓(xùn)練集AB1中的樣本，y_i＝-1表示表示訓(xùn)練集C1中的樣本；建立作用于靶標(biāo)1的SVM篩選模型，記作SVM篩選模型1；

第二至第K步：用第一步中的方法以此類推建立作用于靶標(biāo)2、靶標(biāo)3、...、靶標(biāo)K的SVM篩選模型，依次記作SVM篩選模型2、SVM篩選模型3、…、SVM篩選模型K；

第K+1步：訓(xùn)練集A作為陽性訓(xùn)練集，訓(xùn)練集B1，B2，B3，...和Bk合為訓(xùn)練集B1-K，作為陰性訓(xùn)練集，以特征群1-k來建立訓(xùn)練集A和B1-K中的樣本的特征矢量，訓(xùn)練集A和B1-K可表述為{x_i，y_i}∈R^p×{-1，+1}，其中xi表示訓(xùn)練集A或B1-K中的樣本的特征群1-k所組成的特征矢量，y_i表示類標(biāo)，標(biāo)類y_i＝1表示表示訓(xùn)練集A中的樣本，y_i＝-1表示表示訓(xùn)練集B1-K中的樣本；建立同時作用于所述K個靶標(biāo)的SVM篩選模型，記作SVM篩選模型K+1；

4)用所述目的篩選模型判斷待篩選物質(zhì)是否為同時靶向作用于若干個靶標(biāo)的藥物先導(dǎo)物：

第一步：

對于每一個待篩選的分子，特征群1，特征群2，...，特征群K，特征群1-k作為其特征矢量，

將所述待篩選的分子的特征群1代入SVM篩選模型1，進(jìn)行計(jì)算；若結(jié)果符合如下條件i，則確認(rèn)該待篩選分子為靶向作用于靶標(biāo)1的藥物先導(dǎo)物；若結(jié)果符合如下條件ii，則確認(rèn)該待篩選分子不是靶向作用于靶標(biāo)1的藥物先導(dǎo)物；

i：w·xi+b≥+1，yi＝+1

ii：w·xi+b≤-1，yi＝-1

其中，xi是特征群1中的特征向量，yi是分組指數(shù)，w是超平面的標(biāo)準(zhǔn)向量，|b|/||w||是原點(diǎn)到超平面的垂直距離，||w||是w的歐式距離；w和b的值由如下公式確定：w=Σi=1nαicixi;]]>b=1NSVΣi=1NSV(w·xi-ci)]]>

第二步：

將所述待篩選的分子的特征群2代入SVM篩選模型2，進(jìn)行計(jì)算；若結(jié)果符合如下條件i，則確認(rèn)該待篩選分子為靶向作用于靶標(biāo)2的藥物先導(dǎo)物；若結(jié)果符合如下條件ii，則確認(rèn)該待篩選分子不是靶向作用于靶標(biāo)2的藥物先導(dǎo)物；

i：w·xi+b≥+1，yi＝+1

ii：w·xi+b≤-1，yi＝-1

其中，xi是特征群2中的特征向量，yi是分組指數(shù)，w是超平面的標(biāo)準(zhǔn)向量，|b|/||w||是原點(diǎn)到超平面的垂直距離，||w||是w的歐式距離；w和b的值由如下公式確定：w=Σi=1nαicixi;]]>b=1NSVΣi=1NSV(w·xi-ci)]]>

……；

第K步：

將所述待篩選的分子的特征群K代入SVM篩選模型K，進(jìn)行計(jì)算；若結(jié)果符合如下條件i，則確認(rèn)該待篩選分子為靶向作用于靶標(biāo)K的藥物先導(dǎo)物；若結(jié)果符合如下條件ii，則確認(rèn)該待篩選分子不是靶向作用于靶標(biāo)K的藥物先導(dǎo)物；

i：w·xi+b≥+1，yi＝+1

ii：w·xi+b≤-1，yi＝-1

其中，xi是特征群K中的特征向量，yi是分組指數(shù)，w是超平面的標(biāo)準(zhǔn)向量，|b|/||w||是原點(diǎn)到超平面的垂直距離，||w||是w的歐式距離；w和b的值由如下公式確定：w=Σi=1nαicixi;]]>b=1NSVΣi=1NSV(w·xi-ci)]]>

第K+1步：

如果所述待篩選的分子為同時靶向作用于靶標(biāo)1、靶標(biāo)2、…和靶標(biāo)K的藥物先導(dǎo)物，將所述待篩選的分子的特征群1-k代入SVM篩選模型K+1，進(jìn)行計(jì)算；若結(jié)果符合如下條件i，則確認(rèn)該待篩選分子為目的多靶點(diǎn)藥物先導(dǎo)物；

i：w·xi+b≥+1，yi＝+1

ii：w·xi+b≤-1，yi＝-1

其中，xi是特征群K中的特征向量，yi是分組指數(shù)，w是超平面的標(biāo)準(zhǔn)向量，|b|/||w||是原點(diǎn)到超平面的垂直距離，||w||是w的歐式距離；w和b的值由如下公式確定：w=Σi=1nαicixi;]]>b=1NSVΣi=1NSV(w·xi-ci)]]>

若所述待篩選分子為靶向作用于靶標(biāo)1、靶標(biāo)2、…和靶標(biāo)K的藥物先導(dǎo)物，則確認(rèn)所述為候選的同時靶向作用于所述K個靶標(biāo)的藥物先導(dǎo)物。

2.一種篩選和/或設(shè)計(jì)同時靶向作用于若干個靶標(biāo)的藥物的方法，包括如下步驟：

1)按照權(quán)利要求1所述方法篩選得到同時靶向作用于若干個靶標(biāo)的藥物先導(dǎo)物的集合，記作藥物先導(dǎo)物群I；

2)利用分子對接方法、藥效團(tuán)模型方法、定量構(gòu)效模型方法和/或機(jī)器學(xué)習(xí)方法從所述藥物先導(dǎo)物群I中篩選和/或設(shè)計(jì)出同時靶向作用于所述若干個靶標(biāo)的藥物先導(dǎo)物；

3)制備得到步驟2)中所述藥物先導(dǎo)物；

4)將步驟3)所述藥物先導(dǎo)物進(jìn)行生物學(xué)檢測，通過生物學(xué)檢測的藥物先導(dǎo)物即為目的同時靶向作用于所述若干個靶標(biāo)的藥物。