[發(fā)明專利]一種4-噻唑烷酮羧酸衍生物及其制備方法和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110174465.5
• 申請日: 2011-06-24
• 公開（公告）號: CN102285936A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓世清;鄭禮康;金明;張敬先;趙丹;何國珍
• 申請（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D277/54
• 分類號: C07D277/54;C07D417/06;A61K31/426;A61K31/427;A61P31/04
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;袁正英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和組合化學(xué)領(lǐng)域，具體的涉及一種4-噻唑烷酮羧酸衍生物及其制備方法和用途，特別是涉及該衍生物作為表皮葡萄球菌YycG組氨酸激酶抑制劑在制備預(yù)防和治療生物膜感染藥物中的用途。

背景技術(shù)

表皮葡萄球菌是在人體皮膚和粘膜上定居的正常菌群之一，通常情況下致病力很低。近年來，隨著插管、人工導(dǎo)管、心臟瓣膜、人工器官等醫(yī)療移植物和生物醫(yī)學(xué)材料的廣泛使用，由表皮葡萄球菌引起的感染日趨嚴(yán)重，已成為醫(yī)院感染的重要致病菌。表皮葡萄球菌會(huì)頑固滯留于醫(yī)療留置物表面從而形成生物膜，可以抵抗宿主免疫力和增強(qiáng)細(xì)菌耐藥性，從而導(dǎo)致感染呈現(xiàn)慢性、持續(xù)性和反復(fù)性的特點(diǎn)。隨著大量抗生素的濫用，新的耐表皮葡萄球菌檢出率不斷提高(包括耐萬古霉素菌株)，臨床上生物膜的感染現(xiàn)狀仍不容樂觀，徹底清除感染灶的唯一方法是去除或置換人工植入物。

抗生物膜類化合物的研究已經(jīng)受到廣泛的關(guān)注，Melander課題組一直致力于海洋生物堿類Bromoageliferin和oroidin衍生物的研究，合成了一系列氨基咪唑類的衍生物，具備良好的抑制生物膜活性(J.Am.Chem.Soc.2009，131，9868-9869)；鳥苷酸是天然存在小分子化合物，是細(xì)菌信號系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)物，其類似物可以有效抑制金黃色葡萄球形成生物膜(Antimicrob.Agents.Chemother.2005，49(8)：3109-13)；Schillaci等人報(bào)道經(jīng)過改造的吡唑類衍生物具有潛在的抗生物膜活性(Chemotherapy?2008，54，456-462)；中國專利CN1875955A和CN1875974A報(bào)道了嘧啶并噻唑類、2，4-噻唑烷二酮類、4-噻唑烷酮類小分子通過抑制革蘭氏球菌的生長從而抑制生物膜形成，但相關(guān)的合成報(bào)道還很少。

從生物膜的生物學(xué)特性出發(fā)，通過對其基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)的研究，積極尋找特異藥物靶點(diǎn)，研發(fā)新型藥物，是生物膜感染控制的最有力措施。細(xì)胞對外界刺激的感受和反應(yīng)都是通過雙組分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)(two?component?signal?transduction?systems，TCSs)的介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的，抑制細(xì)菌雙組分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)可以有效調(diào)控細(xì)菌生長、毒力因子分泌、耐藥性等重要功能。在表皮葡萄球菌中，一對雙組分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)YycG/YycF與生物膜的形成有關(guān)。以表皮葡萄球菌雙組分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)為靶點(diǎn)篩選出的抑制劑，不僅可以抑制細(xì)菌生物膜的生長，而且不會(huì)有毒副作用，亦不易產(chǎn)生耐藥菌株。因此，在表皮葡萄球菌全基因組測序分析工作完成的基礎(chǔ)上，基于對雙組分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)YycG組氨酸激酶的研究，以與蛋白激酶結(jié)合并水解ATP的HATPase_c功能域?yàn)閷ο螅S模建藥物蛋白靶點(diǎn)，通過高通量虛擬篩選獲得具有抗生物膜活性的化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種4-噻唑烷酮羧酸衍生物，本發(fā)明另一個(gè)目的還提供了上述4-噻唑烷酮羧酸衍生物的制備方法和用途。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種4-噻唑烷酮羧酸衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)通式為：

其中：

R₁為氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、羥基、N-(C₁-C₃)氨基、N，N-(C₁-C₃)二氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巰基、羧基或酯基；

R₂為

優(yōu)選R₁為氫、氟、氯或溴；R₂為

更優(yōu)選4-噻唑烷酮羧酸衍生物是如下結(jié)構(gòu)式的化合物：

本發(fā)明還提供了上述4-噻唑烷酮羧酸衍生物的制備方法，其具體步驟如下：

a.將芳香胺類化合物(I)，其結(jié)構(gòu)式為與二硫化碳在堿性水溶液中反應(yīng)，生成對稱的1，3-雙取代芳基硫脲(II)，其結(jié)構(gòu)式為

b.對稱的1，3-雙取代芳基硫脲(II)在等摩爾量縛酸劑存在的條件下與α-鹵代酯在溶劑回流，發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，生成相應(yīng)的2-芳亞胺基-3-芳基-4-噻唑烷酮(III)，其結(jié)構(gòu)式為

c.2-芳亞胺基-3-芳基-4-噻唑烷酮(III)在催化劑存在的條件下與等摩爾量的含羧基芳香醛R₂-CHO(IV)在溶劑中回流，發(fā)生Knoevenagel縮合，生成相應(yīng)的4-噻唑烷酮類羧酸衍生物(V)。