[發(fā)明專(zhuān)利]丙戊酸及其衍生物的應(yīng)用

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110172994.1
• 申請(qǐng)日: 2011-06-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102266317A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-12-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張志仁;吳玉章;王磊;羅邦偉
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/20
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/20;A61K31/16;A61P25/28;A61P37/02
• 代理公司: 北京同恒源知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11275
• 代理人: 趙榮之

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物新用途，特別涉及丙戊酸及其鹽制劑的新用途。

背景技術(shù)

多發(fā)性硬化(multiple?sclerosis,MS)是一種慢性、漸進(jìn)性變性疾病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn),主要由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病,好發(fā)于青壯年,發(fā)病年齡多在20～40歲,女性多見(jiàn),具有高致殘率、高復(fù)發(fā)性的特點(diǎn),部分患者病情呈進(jìn)行性加重。MS的病理特點(diǎn)是脫髓鞘、炎癥反應(yīng)、軸突變性及膠質(zhì)細(xì)胞增生反應(yīng)。MS炎癥病灶通常有大量不同類(lèi)型炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，例如T細(xì)胞，B細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，同時(shí)有廣泛的細(xì)胞因子、趨化因子、抗體、補(bǔ)體和其他毒性物質(zhì)表達(dá)升高。約50%的患者在發(fā)病后15年左右導(dǎo)致癱瘓，現(xiàn)有的治療均不能延緩疾病的進(jìn)程。

由于MS?發(fā)病率較高,?呈慢性病程,?患者常致殘,?治療手段有限,?因而受到廣大醫(yī)藥工作者的重視。目前MS的治療藥物主要有一下幾類(lèi)：1、糖皮質(zhì)激素是一種治療M?S?的傳統(tǒng)藥物,?具有非特異性免疫抑制作用,?可降低脂質(zhì)過(guò)氧化物的含量,?并抑制輔助T?細(xì)胞的遷移和免疫應(yīng)答,?從而控制MS癥狀。但連續(xù)大劑量使用糖皮質(zhì)激素時(shí)可引起糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)下調(diào),?從而造成療效衰減。同時(shí)皮質(zhì)類(lèi)固醇可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)(?高血壓、骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈硬化、白內(nèi)障、葡萄糖耐量異常、肥胖等)?。2、免疫球蛋白(?IVIG)可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),?抑制脫髓鞘,?并促進(jìn)髓鞘的再生。IVIG?可通過(guò)中和血液循環(huán)中的髓鞘堿性蛋白(?MBP)?抗體,?下調(diào)炎癥介質(zhì)的釋放,?并刺激B?細(xì)胞克隆產(chǎn)生抗特異性抗體,?從而治療MS。但I(xiàn)VIG?對(duì)繼發(fā)??進(jìn)展型MS?沒(méi)有顯示出明顯的療效，并且用藥時(shí)需注意對(duì)IVIG?過(guò)敏或有抗IgA抗體的選擇性IgA?缺乏者禁用。3、他汀類(lèi)藥物具有減少炎性分子表達(dá)、抑制T?細(xì)胞遷移、保護(hù)過(guò)氧化物酶、阻止髓鞘脫失等作用。4、干擾素是美國(guó)FDA?批準(zhǔn)的用于防治MS?的首選藥物之一，可通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞的增殖及抗原遞呈,?從而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能達(dá)到治療MS?的目的。5、醋酸格拉默是一種人工合成的MBP?蛋白,?其結(jié)構(gòu)和MBP?相似,通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制MBP?與受體結(jié)合,?從而減少免疫系統(tǒng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，為國(guó)外治MS?的一線用藥。6、米托蒽醌是一種抗腫瘤藥,?通過(guò)與DNA?分子結(jié)合,?抑制核酸合成而導(dǎo)致細(xì)胞死亡從而起到免疫調(diào)節(jié)作用。米托蒽醌的主要不良反應(yīng)包括骨髓抑制,?引起白細(xì)胞和血小板減少。少數(shù)患者可能出現(xiàn)心悸、早搏及心電圖異常。用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查白細(xì)胞,?同時(shí)對(duì)有心臟疾病、用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物或胸部照射的患者還應(yīng)密切注意心臟毒性的發(fā)生。7、硫唑嘌呤是嘌呤類(lèi)似物,?抑制腺嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的合成,?進(jìn)而抑制DNA?合成。該藥通過(guò)干擾細(xì)胞周期,?可使DNA、RNA?合成減少,?并主要通過(guò)抑制T?淋巴細(xì)胞而調(diào)節(jié)免疫,?起到治療MS的作用。8、那他珠單抗，即重組α4?整合素單克隆抗體，通過(guò)選擇性地與白細(xì)胞表面的α4?聯(lián)脂結(jié)合,?阻斷α4?整合蛋白而阻止激活的T?淋巴細(xì)胞通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),達(dá)到治療MS?的效果。該藥的常見(jiàn)不良反應(yīng)為頭痛、疲乏、尿道感染、抑郁、下呼吸道感染、關(guān)節(jié)痛和腹部不適等。

但總體而言，目前MS?的治療手段仍然有限,?藥物治療對(duì)某些MS?亞型如原發(fā)進(jìn)展型MS?仍難以奏效,?對(duì)M?S?發(fā)病機(jī)制的深入研究以及相關(guān)新型藥物的研發(fā)仍然是今后科研工作者及臨床醫(yī)師努力的方向。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供丙戊酸的新應(yīng)用，該應(yīng)用為治療多發(fā)性提供了新思路。

丙戊酸和/或丙戊酸衍生物在制備治療多發(fā)性硬化的藥物中的應(yīng)用，所述丙戊酸衍生物為丙戊酸鎂、丙戊酸鈉或丙戊酰胺。

根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，所述藥物為口服劑或鼻腔吸入劑。

進(jìn)一步，所述藥物為片劑、粉末劑、注射劑、顆粒劑、糖漿、膠囊、溶液劑、栓劑或藥膏。

上述丙戊酸的應(yīng)用是通過(guò)上述思路實(shí)現(xiàn)的：首先建立多發(fā)性硬化的動(dòng)物模型，通過(guò)對(duì)治療前后神經(jīng)學(xué)及體重的評(píng)價(jià)，組織學(xué)變化及驗(yàn)證細(xì)胞聚集及中性炎細(xì)胞的釋放，最終得出丙戊酸在制備治療多發(fā)性硬化的藥物中的應(yīng)用；同理可以推測(cè)出丙戊酸的鹽制劑在制備治療多發(fā)性硬化的藥物中的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：本發(fā)明為治療多發(fā)性硬化提供了新的思路。更多有益效果將在實(shí)施例中體現(xiàn)。

圖1為通過(guò)皮下注射人工合成的神經(jīng)物質(zhì)gpMBP_68-84肽誘導(dǎo)的多發(fā)性硬化大鼠模型的神經(jīng)學(xué)得分分析圖；其中分為PBS組和gpMBP_68-84肽誘導(dǎo)組；