[發(fā)明專利]高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥及合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110172548.0
• 申請(qǐng)日: 2011-06-24
• 公開（公告）號(hào): CN102276667A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 熊清平;張強(qiáng)華;石瑩瑩;吳潔;徐燕萍;李世杰;夏飛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 淮陰工學(xué)院
• 主分類號(hào): C07H15/26
• 分類號(hào): C07H15/26;C07H1/00;A61P35/00
• 代理公司: 淮安市科翔專利商標(biāo)事務(wù)所 32110
• 代理人: 韓曉斌

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥及合成方法，具體涉及一種高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥及合成方法。

技術(shù)背景

肝癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，發(fā)病率約26萬(wàn)人/年，為惡性腫瘤的第二號(hào)殺手。當(dāng)前，肝癌臨床的治療時(shí)刻在呼吁一種高效、低毒、靶向性高的抗肝癌綠色新藥誕生。

白藜蘆醇（Resveratrol，簡(jiǎn)稱Res）是一種存在于植物體內(nèi)的含有芪類結(jié)構(gòu)的非黃酮類多酚化合物。其結(jié)構(gòu)如下。1997年由Jang等首先發(fā)現(xiàn)其對(duì)腫瘤的起始、促進(jìn)、進(jìn)展三個(gè)階段均有抑制作用(Jang?M，Cai?L，Udeani?GO，et?al.Cancer?chemopreventive?activity?of?esveratrol，a?natural?product?derived?from?grapes[J].Science.1997，275(5297):218～220)，此后，大量研究表明，達(dá)到病灶部位的Res能抑制肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抑制肝癌細(xì)胞的侵襲，其為繼紫杉醇之后又一新的綠色低毒抗癌藥物。然而，由于該單體物質(zhì)在化學(xué)上存在極易氧化分解的3個(gè)酚羥基結(jié)構(gòu)，在物理上存在水溶性差的不足，限制了其在臨床上的應(yīng)用和制劑上的推廣，因此，解決Res的穩(wěn)定性和水溶性問題是當(dāng)前發(fā)揮該藥更大效用的關(guān)鍵。

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阿德福韋（Adedovir，Adv）化學(xué)名為9-[2-（磷酰基甲氧基）乙基]腺嘌呤，是一種非環(huán)核苷磷酸類化合物。其結(jié)構(gòu)如下。該藥可通過抑制病毒的DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，與核苷酸競(jìng)爭(zhēng)性摻入病毒DNA鏈，從而終止DNA鏈的延長(zhǎng)和合成，發(fā)揮抗病毒作用。其在抗乙肝病毒、防治肝硬化、肝癌等方面表現(xiàn)出了特異的高效性，在耐受性、抗病毒作用等方面均優(yōu)于拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋等藥物。目前，該藥已廣泛應(yīng)用于乙肝和艾滋病等病毒的防治、肝硬化和肝功能失代償?shù)燃膊〉闹委熞约案伟┙槿胫委煹妮o助用藥。但是，近年來有關(guān)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物和人體口服Adv后，其磷酸根在生理pH值條件下可電離產(chǎn)生負(fù)電荷而呈現(xiàn)出強(qiáng)極性，使得該藥在小腸粘膜細(xì)胞上的滲透能力下降，導(dǎo)致生物利用度大大降低，且可表現(xiàn)出較明顯的劑量依賴性腎臟毒性，其毒性作用發(fā)生率和嚴(yán)重程度與劑量及用藥時(shí)間呈正相關(guān)。因此，如何解決Adv口服后的穩(wěn)定性，增加其脂溶性，從而降低毒性，提高生物利用度，已成為當(dāng)前Adv推廣應(yīng)用的瓶頸。

目前，解決肝部疾病治療藥物靶向性的方法有兩種，一種是利用載體如脂質(zhì)體、毫微粒、類脂乳等的自身分布代謝特點(diǎn)，將藥物被動(dòng)靶向于肝而發(fā)揮藥物被動(dòng)靶向作用，另一種是利用肝臟部位上的特異性受體，根據(jù)受體-配體作用原理，在藥物中引進(jìn)能被受體所特異性識(shí)別的基團(tuán)而發(fā)揮藥物的主動(dòng)靶向作用，而后者倍受推崇。因此，尋找肝臟部位具有藥物主動(dòng)靶向的特異性受體，找到能被該受體特異結(jié)合的基團(tuán)，并將其應(yīng)用于藥物結(jié)構(gòu)修飾而發(fā)揮主動(dòng)靶向作用，是研究肝部疾病治療藥物的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于：提供一種高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥及合成方法，克服Res穩(wěn)定性差、水溶性差的問題，解決Adv口服后的穩(wěn)定性，增加其脂溶性，從而降低毒性，提高生物利用度和藥物于肝臟病灶部位的靶向性。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥由一種抗肝癌藥物、一種肝癌輔助治療的抗病毒藥物、一種具有肝臟高效靶向作用的基團(tuán)組成，其抗肝癌藥物為白藜蘆醇（Resveratrol，Res），肝癌輔助治療的抗病毒藥物為阿德福韋（Adedovir，Adv），具有肝臟高效靶向作用的基團(tuán)為能被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞膜上的無唾液酸糖蛋白受體（Asialogly?Coprotein?Receptor，ASGP-R）高效識(shí)別并牢固結(jié)合的半乳糖(Gal)；前藥結(jié)構(gòu)式如下：

其中，高效抗肝癌的白藜蘆醇前藥的合成方法是：首先應(yīng)用協(xié)同前藥原理，將Adv的亞磷酸根和Res的4＇位酚羥基以亞磷酸酯鍵形式相結(jié)合，使二者拼合制備成為抗肝癌的協(xié)同前體藥物；再應(yīng)用雙前藥設(shè)計(jì)原理和藥物-受體原理，以Res為橋，讓兩分子Gal與Res的3，5位酚羥基以苷鍵的形式相結(jié)合，偶聯(lián)，保證Adv-Res-Gal前藥高糖密度和肝靶向性，實(shí)現(xiàn)Adv-Res前藥的進(jìn)一步串聯(lián)潛伏而制備成為雙前藥。