[發明專利]一種制備莫西沙星或其可藥用鹽及其中間體的方法

有效

• 申請號: 201110170568.4
• 申請日: 2011-06-15
• 公開（公告）號: CN102617622A
• 公開（公告）日: 2012-08-01
• 發明（設計）人: 張昌中;鄭加林
• 申請（專利權）人: 深圳信立泰藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種莫西沙星或其可藥用鹽的中間體1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸合硼酯(II)的制備方法，包括以下步驟：

(1)三氧化二硼溶于一定量的乙酸酐和乙酸的混合溶液中，在90-120℃反應下反應制得三乙酰氧基硼，再冷卻反應液；

(2)在上述反應液中，加入1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸乙酯(I)，反應制得1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸合硼酯(II)。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)為：在上述反應液中，加入1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸乙酯(I)，在反應溫度50-80℃下反應后，降溫，加入一定量的醚溶劑，攪拌后過濾，用醚溶劑洗滌，烘干得到1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸合硼酯(II)。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：具體包括以下步驟：

(1)將三氧化二硼溶于乙酸酐和乙酸混合溶液中，每克三氧化二硼需要8-15毫升乙酸酐與5-8毫升乙酸的混合溶液，在反應溫度90-120℃下反應2-4小時制得三乙酰氧基硼，再冷卻反應液；

(2)上述反應液中加入摩爾量為三氧化二硼摩爾量1.6-2.0倍的1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸乙酯(I)，在反應溫度50-80℃下反應5-8h后，降溫，加入總體積1-2倍量的醚溶劑，攪拌后過濾，用醚溶劑洗滌，烘干得到1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸合硼酯(II)。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：具體包括以下步驟：

(1)將三氧化二硼溶于乙酸酐和乙酸混合溶液中，每克三氧化二硼需要8-15毫升乙酸酐與5-8毫升乙酸的混合溶液，在反應溫度90-120℃下反應2-4小時制得三乙酰氧基硼，再冷卻反應液；

(2)上述反應液中加入摩爾量為三氧化二硼摩爾量1.6-2.0倍的1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸乙酯(I)，在反應溫度50-80℃下反應5-8h后，降溫，加入總體積1-2倍量的醚溶劑，攪拌后過濾，用醚溶劑洗滌，烘干得到1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸合硼酯(II)。

5.根據權利要求1至4任一權利要求所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中反應溫度為95-105℃，冷卻反應液至溫度50-80℃。

6.根據權利要求2至4任一權利要求所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中反應溫度為60-70℃。

7.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中反應溫度為60-70℃。

8.根據權利要求2、3、4或7任一權利要求所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中醚溶劑為甲基叔丁基醚、苯甲醚、異丙醚、乙醚或其任意兩種或兩種以上混合物。

9.根據權利要求5或6任一權利要求所述的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)中醚溶劑為甲基叔丁基醚、苯甲醚、異丙醚、乙醚或其任意兩種或兩種以上混合物。

10.一種莫西沙星可藥用鹽的制備方法，包括以下步驟：根據權利要求1～9任一權利要求所述方法制備1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸合硼酯(II)，將化合物(II)溶解于乙腈中，加入摩爾量為1-環丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸-O³，O⁴-二醋酸合硼酯(II)摩爾量1-1.5倍的三乙胺和1-1.3倍的(4aR，7aR)-八氫吡咯并[3，4-b]吡啶(III)，然后保持溫度15-30℃反應8-10h，蒸干溶劑，加入無水甲醇，邊攪拌邊加入酸，調節pH值1-3，攪拌，過濾，用有機溶劑洗滌，經過干燥得到莫西沙星可藥用鹽。