[發明專利]一種西他列汀中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201110168773.7
• 申請日: 2011-06-21
• 公開（公告）號: CN102304064A
• 公開（公告）日: 2012-01-04
• 發明（設計）人: 張興賢;郭錦材;張擁軍;朱勇華;章麗;徐洪良;吳喻亮
• 申請（專利權）人: 橫店集團家園化工有限公司
• 主分類號: C07C271/22
• 分類號: C07C271/22;C07C269/06;C07C233/83;C07C231/12
• 代理公司: 浙江杭州金通專利事務所有限公司 33100
• 代理人: 周希良;徐關壽

技術領域

本發明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種抗糖尿病藥物西他列汀中間體的制備方法。

背景技術

西他列汀(sitagliptin)是一種新型抗2型糖尿病藥物，其由默克公司研制開發，化學名：(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，結構式如式1所示：

西他列汀主要由手性β-氨基酸2和哌嗪衍生物3兩個片段合成得到，如下圖所示，其中手性β-氨基酸2是西他列汀的重要中間體，關于西他列汀的合成工作重點是圍繞手性β-氨基酸的合成而展開。

文獻WO2011035725提到了化合物26和格氏試劑27加成；然后在Pd/C作用下脫去羥基，最后在堿的作用下水解得到化合物2，如下圖所示：

WO2011035725采用了一種全新西他列汀的合成方法，以手性的醛26為原料引入西他列汀手性氨基，具有反應步驟簡短，反應條件溫和、成本低等優點，本發明提供了一種制備化合物(26)類似物的方法。

發明內容

本發明公開了一種西他列汀中間體的制備方法，該方法反應路線短，操作簡便，反應條件溫和。

本發明提供的西他列汀中間體化合物(26)類似物的制備方法，其結構式如下式(I)所示：

其中：R₁為氨基保護劑，選自R₃OCO-或者R₃CO；R₃選自C₁-C₈烷基、芐基、或者C₆-C₁₀芳基；R₂選自C₁-C₈烷基、芐基。

本發明提供的西他列汀中間體(I)的制備方法，按照如下步驟進行：

步驟A酯化

將化合物(III)和反應試劑在相應的醇中進行酯化反應，得到化合物(IV)；

步驟B氨基保護

化合物(IV)在有機溶劑中發生保護氨基的反應，得到化合物(V)；

步驟C酰化還原

化合物(V)在有機溶劑中與還原試劑進行還原反應，得到化合物(II)；

步驟D氧化

化合物(II)和氧化劑在有機溶劑中進行氧化反應，得到化合物(I)。

上述各式中，R₁和R₂的定義和化合物式(I)中R₁和R₂的定義相同。

所述的西他列汀中間體(I)的制備方法，在步驟A中，所述的醇選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、芐醇。

所述的西他列汀中間體(I)的制備方法，在步驟A中，所述的反應試劑選自二氯亞砜、草酰氯、三氯氧磷、二環己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶。

所述的西他列汀中間體(I)的制備方法，步驟A中，反應溫度為-50～100℃，優選-20～60℃。

所述的西他列汀中間體(I)的制備方法，步驟A中，反應時間為0.5～48小時，優選5～10小時。

所述的西他列汀中間體(I)的制備方法，步驟A中，各物質的摩爾比為化合物(III)∶醇∶反應試劑＝1∶8～90∶0.01～3，優選化合物(III)∶醇∶反應試劑＝1∶10～40∶0.1～1。

所述的西他列汀中間體(I)的制備方法，步驟A反應結束后，蒸除溶劑，得到化合物(IV)。

所述的西他列汀中間體(I)的制備方法，步驟B中，所述的有機溶劑為鹵代烴、芳烴、醚類或乙腈中的一種或任意幾種的混合物；所述的鹵代烴選自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳；所述的芳烴選自苯、甲苯、氯苯、硝基苯；所述的醚類選自乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚、異丙醚、丁醚、二苯甲醚。

所述的西他列汀中間體(I)的制備方法，步驟B中，所述的氨基保護劑為二碳酸二叔丁酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸芐酯、芴甲氧羰酰氯、苯甲酰氯、對硝基苯甲酰氯。

所述的西他列汀中間體(I)的制備方法，步驟B中，化合物(IV)與胺基保護劑的摩爾比為1∶1～2，優選1∶1～1.5。

所述的西他列汀中間體(I)的制備方法，步驟B的反應溫度為-10～100℃，優選-5～60℃。