[發(fā)明專利]一種pH值穩(wěn)定的鹽酸氨溴索注射液的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110163622.2
• 申請日: 2011-06-17
• 公開（公告）號: CN102225049A
• 公開（公告）日: 2011-10-26
• 發(fā)明（設計）人: 孫毅;朱永紅;童正兵
• 申請（專利權(quán)）人: 成都金典藥物科技開發(fā)有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/137;A61P11/10
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞账?51124
• 代理人: 高蕓;武森濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種pH值穩(wěn)定的鹽酸氨溴索注射液的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸氨溴索用于有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎、支氣管擴張、支氣管哮喘、肺炎的祛痰治療。能增加呼吸道粘膜漿液腺分泌，減少粘液腺分泌，從而降低痰液粘度；還可促進肺表面活性物質(zhì)的分泌，增加支氣管纖毛運動，使痰液易于咳出。氨溴索從血液至組織的分布快而顯著，肺為主要靶器官。血漿半衰期為7～12小時，無累積效應。主要在肝臟代謝，大約90％由腎臟清除。

鹽酸氨溴索注射液為鹽酸氨溴索主要市售劑型，現(xiàn)有文獻報道顯示：pH值對注射液的穩(wěn)定性至關(guān)重要，試驗結(jié)果表明最穩(wěn)定的pH范圍在4.5～5.5，在其他范圍很容易發(fā)生降解，主要降解產(chǎn)物為雜質(zhì)B和雜質(zhì)E，雜質(zhì)B化學名稱為反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氫喹唑啉-3(H)]環(huán)己醇[英文學名：trans-4-(6，8-Dibromo-1，4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)cyclohexanol?Hydrochloride]，化學式見式I。雜質(zhì)E化學名稱為2-氨基-3，5-二溴苯甲醛[英文學名：2-Amino-3，5-dibromobenzaldehyde]，化學式見式II。

式I????????????????????????????????????????????式II

發(fā)明人按照鹽酸氨溴索注射液規(guī)格及給藥途徑(慢速靜脈輸注或滴注)，必須為等滲溶液(滲透壓在269～333mOsmol/kg)的要求，以氯化鈉為等滲調(diào)節(jié)劑，設計基本處方如下：

制法：

處方稱取原輔料，先加80％的注射用水，攪拌溶解，加0.05％的活性炭于60℃攪拌吸附10分鐘，粗濾脫碳，用1mol/L鹽酸調(diào)pH至5.02，加注射用水至全量，再用0.22μm濾膜精濾10分鐘，測定pH、滲透壓和含量合格后，用安瓿瓶灌裝2ml封口，于121℃滅菌15分鐘。

發(fā)明人測定溶液滅菌前后pH值、滲透壓、雜質(zhì)B、雜質(zhì)E和含量后，發(fā)現(xiàn)鹽酸氨溴索水溶液滅菌后pH會發(fā)生很大變化，會影響注射液的穩(wěn)定性，產(chǎn)生新的雜質(zhì)。基于上述現(xiàn)狀，發(fā)明人欲改進現(xiàn)有生產(chǎn)工藝，保證溶液的pH值穩(wěn)定，減少雜質(zhì)生成。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的發(fā)明人為避免因滅菌導致pH值變化，從而影響鹽酸氨溴索注射液的pH值穩(wěn)定性和雜質(zhì)增加，本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種pH穩(wěn)定的鹽酸氨溴索注射液的制備方法。

本發(fā)明制備方法是通過添加緩沖體系確保溶液在滅菌前后pH值穩(wěn)定，避免滅菌前后pH值發(fā)生明顯變化，減少雜質(zhì)的產(chǎn)生，選用緩沖對作為溶液的pH穩(wěn)定劑。

本發(fā)明優(yōu)選緩沖對為枸櫞酸-磷酸氫二鈉或枸櫞酸-枸櫞酸鈉。并選擇由上述緩沖對配制的緩沖液的pH范圍在4.5～5.5之間。

本發(fā)明提供的pH穩(wěn)定的鹽酸氨溴索注射液的制備方法如下：

A、按處方量取原料藥鹽酸氨溴索與滲透壓調(diào)節(jié)劑、緩沖對；

B、將原料藥鹽酸氨溴索、滲透壓調(diào)節(jié)劑、緩沖對溶于注射用水中，控制pH值為4.5～5.5；其中，注射用水用量為注射用水總量的75-85％；

C、加活性炭于步驟B所得混合液體中，在55-65℃的溫度條件下攪拌吸附，粗濾脫碳，加注射用水至全量，精濾，安瓿灌裝封口；

D、滅菌。

由于注射液的特殊性，只能加必要的輔料，能夠達到制劑要求即可，最好少加或不加；而滅菌、脫色、除雜等處理方式也以符合注射制劑安全、穩(wěn)定、可控的標準即可。如：

(1)滲透壓調(diào)節(jié)劑加入的目的是保持等滲，其加入量根據(jù)緩沖對的用量確定；本發(fā)明滲透壓調(diào)節(jié)劑優(yōu)選常用的氯化鈉。

(2)步驟B中：注射用水用量優(yōu)選為注射用水總量的80％，屬于小容量注射液常規(guī)配制方法，即采用稀配法先加80％左右的注射用水，然后再加余量注射用水。

(3)步驟C中，優(yōu)選在60℃的溫度條件下攪拌吸附，理由是活性炭在60℃吸附能力最強。

(4)步驟D滅菌時，最好采用“121℃滅菌15分鐘”的滅菌條件，做到過度殺滅，保障臨床用藥安全性。

(5)步驟C中，注射液精濾時常采用0.22μm濾膜精濾。

本發(fā)明制備方法的關(guān)鍵步驟是利用緩沖鹽體系保證溶液pH值穩(wěn)定，減少或避免鹽酸氨溴索降解生成雜質(zhì)B和雜質(zhì)E，有利于藥物發(fā)揮療效，以及避免因雜質(zhì)產(chǎn)生副作用。

具體實施方式