[發明專利]2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-環己甲基-3H-嘧啶-4-酮類化合物、其合成方法及用途

無效

• 申請號: 201110163552.0
• 申請日: 2011-06-17
• 公開（公告）號: CN102295609A
• 公開（公告）日: 2011-12-28
• 發明（設計）人: 何嚴萍;莊道民;蔡青青;李敬云;李聰;王華
• 申請（專利權）人: 云南大學;中國人民解放軍軍事醫學科學院微生物流行病研究所
• 主分類號: C07D239/56
• 分類號: C07D239/56;A61K31/513;A61P31/18
• 代理公司: 昆明科陽知識產權代理事務所 53111
• 代理人: 李行健

技術領域

本發明屬藥物技術領域，具體涉及2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-環己甲基-3H-嘧啶-4-酮類化合物，其合成方法及用途。

背景技術

艾滋病對人類的健康和生命危害眾所周知，抗HIV藥物的研制無可爭議地成為當今科學的前沿。目前臨床使用的33種抗HIV藥物大都是基于病毒本身的蛋白為靶標，主要有：抑制病毒RNA逆轉錄的逆轉酶(reverse?transcriptase，RT)抑制劑以及抑制病毒在宿主細胞裝配、成熟、釋放的蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑和融合抑制劑等。1996年以來，由逆轉錄酶抑制劑加上蛋白酶抑制劑組成的高效抗逆轉錄病毒療法(即HAART療法)顯現了強大的抗病毒作用，成為國際通行的艾滋病常規治療方法。但長期用藥產生的耐藥突變、毒副反應、價格昂貴等因素促使各國科學家不斷探索治療艾滋病的新靶點、新藥和新的治療方案，以發展更有效的治療措施。

以HIV逆轉錄酶為靶點的逆轉錄酶抑制劑，據其作用機理可分為核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)和非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)兩類，后者能結合到HIV逆轉錄酶(RT)的活性位點，通過抑制RT的活性，阻止病毒復制到DNA。在其活化過程中不涉及細胞內的磷酸化過程，因而能更專一、有效、迅速地發揮抗病毒作用。現已上市的NNRTIs主要有奈韋拉平(Nevirapine)、地拉韋啶(Delavirdine)、依法韋倫(Efavirens)和依曲韋林(Etravirine)。它們與其他的抗HIV病毒藥聯合使用，在阻止母嬰傳播、接觸者的預防、急性HIV感染的治療等方面具有較好的效果。

從1989年發現第一類NNRTIs，至今已發現了50多類結構各異的NNRTIs，最近，本課題組在對二氫烷氧芐嘧啶酮類(Dihydro-alkylthio-benzyl-oxopyrimidines，DABO)NNRTIs的結構修飾中，以環己甲基取代DABO類衍生物的C-6芐基，設計合成了系列二氫硫烴基環己甲基嘧啶酮(Dihydro-alkylsulfanyl-cyclohexylmethyl-oxopyrimidines，S-DACOs)類似物，經體外抗HIV活性實驗證明該類化合物具有高效低毒、抗耐藥性等顯著的優點(何嚴萍等，中國專利文件CN?101177413A)。本發明以S-DACOs活性化合物為先導，在保留C-6環己甲基柔性結構的基礎上，利用活性NNRTIs構效關系的有效信息，對C-2、C-5進行結構修飾，以開發廣譜高效、價格適中的優良抗HIV藥物候選物。

發明內容

本發明旨在提供一種S-DACO類逆轉錄酶抑制劑2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-環己甲基-3H-嘧啶-4-酮類化合物。

本發明的目的還在于獲得上述化合物的制備方法。

本發明的目的也在于獲得上述化合物的用途。

本發明的技術方案如下：

1、本發明產品為一種2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-環己甲基-3H-嘧啶-4-酮類化合物，是一類具有如下通式的化合物：

其中：

R為C_1-3的烷基；

R’為苯環上一取代或多取代的C_1-3的烷基；C_1-3的烷氧基；鹵素(F、Cl、Br)；OH；SO₂NH₂。

2、本發明產品的制備方法為：以5-烷基-6-環己甲基硫尿嘧啶為原料，在無水吡啶中分別與各種取代溴乙酰苯胺進行烴基化反應，引入C2-位側鏈制備目標分子，其反應式如下所示：

以上反應式中：2為5-烷基-6-環己甲基硫尿嘧啶，3為各種取代溴乙酰苯胺，1為制得的本發明產品2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-環己甲基-3H-嘧啶-4-酮。其中：

(1)5-烷基-6-環己甲基硫尿嘧啶2可按已有技術的方法制備(如可參照文獻(He?Y.P.et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2011，21：694-697的方法制備)，其反應式如下所示：

(2)R為C_1-3的烷基；R’為苯環上一取代或多取代的C_1-3的烷基；C_1-3的烷氧基；鹵素(F、Cl、Br)；OH；SO₂NH₂。