[發(fā)明專利]一種比伐盧定的液相合成方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201110162887.0 | 申請(qǐng)日： | 2011-06-10 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN102816208B | 公開（公告）日： | 2016-11-23 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 吳文濤;郭超 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07K7/08 | 分類號(hào)： | C07K7/08;C07K1/06;C07K1/02 |
| 代理公司： | 北京戈程知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314 | 代理人： | 程偉;周玉梅 |
| 地址： | 222047 *** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 伐盧定 相合 成方 | ||
1.一種比伐盧定的液相合成方法，包括下列步驟：
1)用液相合成方法合成片段A、片段B、片段C、片段D，
2)將“片段A”和“片段B”縮合，得到“片段E”，
3)將“片段C”和“片段E”縮合，得到“片段F”，
4)將“片段D”和“片段F”縮合，得到比伐盧定的全保護(hù)20肽R6-D-Phe-Pro-Arg(R7)-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp(R2)-Phe-Glu(R2)-Glu(R2)-Ile-Pro-Glu(R2)-Glu(R2)-Tyr(R3)-Leu-OR2，
5)脫除上述全保護(hù)20肽的所有保護(hù)基團(tuán)R2、R3、R5、R6、R7，進(jìn)一步純化得到比伐盧定純品，即：H-D-Phe-Pro-Arg-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn-Gly-Asp-Phe-Glu-Glu-Ile-Pro-Glu-Glu-Tyr-Leu-OH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比伐盧定的液相合成方法，其特征在于，
“片段A”是C-端全保護(hù)的5肽：H-Pro-Glu(R2)-Glu(R2)-Tyr(R3)-Leu-OR2；
“片段B”是中段全保護(hù)的5肽-1：R1-Asp(R2)-Phe-Glu(R2)-Glu(R2)-Ile-OH；
“片段C”是中段全保護(hù)的5肽-2：R1-Gly-Gly-Gly-Asn(R5)-Gly-OH；
“片段D”是N-端全保護(hù)的5肽：R6-D-Phe-Pro-Arg(R7)-Pro-Gly-OH，
優(yōu)選地，所述片段A氨基端保護(hù)基為R1，已脫除；片段B、C、D羧基端保護(hù)基為R4，已脫除。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比伐盧定的液相合成方法，其特征在于，所述“片段E”，是C-端全保護(hù)的10肽：H-Asp(R2)-Phe-Glu(R2)-Glu(R2)-Ile-Pro-Glu(R2)-Glu(R2)-Tyr(R3)-Leu-OR2；所述“片段F”是C-端全保護(hù)的15肽：H-Gly-Gly-Gly-Asn(R5)-Gly-Asp(R2)-Phe-Glu(R2)-Glu(R2)-Ile-Pro-Glu(R2)-Glu(R2)-Tyr(R3)-Leu-OR2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的比伐盧定的液相合成方法，其特征在于：所述保護(hù)基團(tuán)R1-R5分別為：
R1＝Fmoc(9-芴甲氧羰基)；
R2＝OtBu(叔丁酯)；
R3＝tBu(叔丁基)；
R4＝Obzl(芐酯)；
R5＝Trt(三苯甲基)；
R6＝Boc(叔丁氧羰基)；
R7＝Pbf(2，2，4，6，7-五甲基苯并二氫呋喃-5-磺酰基)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的比伐盧定的液相合成方法，其特征在于：所述片段A-D的液相合成方法是，EDC*HCl/HOBT方法形成酰胺鍵。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的比伐盧定的液相合成方法，其特征在于：所述“片段A”和“片段B”、“片段C”和“片段E”、“片段D”和“片段F”片段之間縮合的液相合成方法是，ONP活化酯或HOSU活化酯方法。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的比伐盧定的液相合成方法，其特征在于：在制得片段A-D之后要進(jìn)行純化。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的比伐盧定的液相合成方法，其特征在于：對(duì)片段A-D進(jìn)行純化的方法為柱層析法。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的比伐盧定的液相合成方法，其特征在于：所述脫除全保護(hù)20肽的所有保護(hù)基團(tuán)的方法是，用TFA/TIS/H2O溶液一次性脫除所述全保護(hù)20肽的兩端及側(cè)鏈的所有保護(hù)基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的比伐盧定的液相合成方法，其特征在于：對(duì)所述比伐盧定粗品進(jìn)行純化的方法為高效液相色譜法。
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