[發明專利]一種地西他濱的合成與工業化生產方法

有效

• 申請號: 201110162020.5
• 申請日: 2011-06-16
• 公開（公告）號: CN102827224A
• 公開（公告）日: 2012-12-19
• 發明（設計）人: 鄒國勇;李巍;郭柯馨;陳婧
• 申請（專利權）人: 江蘇豪森醫藥集團連云港宏創醫藥有限公司
• 主分類號: C07H19/12
• 分類號: C07H19/12;C07H1/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及一種治療骨髓增生異常綜合癥的化合物的制備方法，具體涉及地西他濱的合成與工業化生產方法。

背景技術

地西他濱是1964年合成的天然核苷-2-脫氧胞苷類似物，在骨髓增生異常綜合癥患者中，具有引致DNA降甲基化，從而達到控制細胞分化和增殖作用，實現其藥物治療意義。

地西他濱作為特異的DNA甲基化轉移酶抑制劑，可逆轉DNA的甲基化過程，誘導腫瘤細胞向正常細胞分化或誘導腫瘤細胞凋亡。在腫瘤細胞內，地西他濱被脫氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸鹽的形式與DNA結合。高濃度的地西他濱結合可抑制DNA合成，從而誘導細胞死亡，發揮其細胞毒作用；低濃度的地西他濱結合可替代腫瘤細胞內的胞嘧啶與DNA甲基化轉移酶共價結合，使DNA甲基化轉移酶失活但不會導致細胞死亡。它在體外不能抑制DNA的合成，而在腫瘤細胞內能引發低甲基化，且有維持基因的相關細胞分化和增殖控制功能。非增殖細胞對該藥相對不敏感。

地西他濱的抗腫瘤活性并不僅僅來自于其特異的DNA甲基化轉移酶抑制作用，其他的作用機制還在研究中。地西他濱可以誘導某些基因局部染色體重組，可增加細胞中組蛋白去乙酰基酶-1的釋放，解除p21WAF1的抑制作用。地西他濱和組蛋白去乙酰基酶抑制劑聯合應用，可加強染色體重組，激活非甲基化原因沉默失活的抑癌基因。

地西他濱的經典合成路線如下：

1、地西他濱于1964年由Plim1和Sorm合成。其合成主要反應過程是三甲基硅烷化保護的二氫-S-三嗪與氯代脫氧核糖在SnCl₄的催化作用下縮合得到地西他濱。

此路線中起始原料不易得到，且反應中有較多副反應產生，反應收率低。

2、以Fmoc保護羥基的甲基化糖與硅烷化堿基為原料合成地西他濱。

該路線從甲基化的2-脫氧-D-核糖為原料，然后用Fmoc保護3，5位的羥基，產物再與硅烷化的5-氮雜胞嘧啶在SnCl₄催化下偶聯，再經水解得到化合物地西他濱。

該方法以Fmoc保護羥基的甲基化糖與硅烷化堿基為原料合成地西他濱，但是其中用到SnCl4，致使產物中重金屬超標和灼燒殘渣超標。

3、三乙酰化呋喃糖與硅烷化堿基為原料合成地西他濱。

2007年，季競競等人改進了傳統的氯代核糖的方法，對糖基部分直接乙酰化，再與硅烷化保護的堿基進行偶聯，脫保護，得到地西他濱。

該路線中涉及到一類溶劑1，2-二氯乙烷，不適合作為藥用溶劑使用，反應中用到的三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯性質不穩定，不利于工業化生產，且價格昂貴，不利于生產成本的控制。

文獻(Journal?of?Organic?Chemistry，51(16)，3211-13；1986)報道了一種地西他濱的合成方法，以2-脫氧-D-核糖為原料，與甲醇反應得到甲苷，3，5-二羥基用9-芴甲氧羰基保護，然后與氯化氫反應得到1-氯芴糖，1-氯芴糖再與硅烷化的5-氮雜胞嘧啶反應，然后脫保護基，精制后得到地西他濱。

該路線脫保護試劑為弱堿性的有機堿三乙胺和吡啶，產物不易開環，反應收率高，且操作簡單，實驗條件溫和(常溫反應)，利于工業化生產，但縮合反應中用到SnCl₄，致使產物中重金屬超標和灼燒殘渣超標，且收率低。

發明內容

本發明的目的在于提供一種地西他濱的合成與工業化生產方法，包括環合、保護、取代、縮合、脫保護和精制6個步驟：

1)2-脫氧-D-核糖-α，β-甲苷(中間體2)的制備

將2-脫氧-D-核糖加入含氯化氫0.1％(w/v)的甲醇溶液，后加入吡啶，減壓濃縮，最終得黃色油狀中間體2。

2)2-脫氧-3，5-二芴甲氧羰基-D-呋喃核糖-1-α，β-甲苷(中間體3)的制備

將中間體2溶解于無水吡啶中，后加入芴甲氧基甲酰氯，反應后柱層析，減壓濃縮得淺黃粘稠中間體3。

3)2-脫氧-1-α，β-氯-3，4-二-(O-Fmoc)-D-核糖(中間體4)的制備

將中間體3溶于無水乙醚中，通入無水HCl氣體，減壓濃縮，得中間體4的乙醚溶液。

4)2-(三甲基硅氨基)-4-(三甲基硅氧基)-S-三嗪(中間體4′，簡稱硅烷三嗪)的制備