[發明專利]甲磺酸伊馬替尼多晶型物及其藥用組合物

有效

• 申請號: 201110157098.8
• 申請日: 2011-06-11
• 公開（公告）號: CN102816145A
• 公開（公告）日: 2012-12-12
• 發明（設計）人: 嚴榮;楊浩;許永翔
• 申請（專利權）人: 南京卡文迪許生物工程技術有限公司;嚴榮
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61K31/506;A61P35/00
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技術領域

本發明涉及藥物化合物的多晶型物，更具體地說，涉及一種新型的甲磺酸伊馬替尼的多晶型物，另外，本發明還涉及該多晶型物的制備方法及其藥物組合物。

背景技術

甲磺酸伊馬替尼，是一種酪氨酸酶抑制劑，用于治療胃腸道間質細胞瘤(GISTs)。其化學名稱為4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽，化學結構如下：

中國專利申請-申請號98807303.X(以下簡稱專利申請303號)公開了甲磺酸伊馬替尼的兩種多晶型物α和β；其中，α晶型的特征是具有吸濕性，流動性不好的針狀結晶，其典型的XRPD圖譜顯示α型在4.9，10.5，14.9，16.5，17.7，18.1，18,6，19.1，21.3，21.6，22.7，23.2，23.8，24.9，27.4，28.0及28.6±0.1度2θ處有峰。

該專利文獻記載的β晶型特征是：在140℃以下熱力學穩定、吸濕性小、流動性好、易于貯存和加工的非針狀結晶。這些特征都對制劑的制備以及儲存有益；在9.7，13.9，14.7，17.5，18.2，20.0，20.6，21.1，22.1，22.7，23.8，29.8及30.8±0.1度2θ處有峰；并提供了其多晶物的制備方法。該文件中提供的制備方法如下：

α晶形：將98.6g(0.2mol)游離的4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺(制備參見EP-A-0564409)加入到1.4升乙醇中。往該米色懸浮液中，用20分鐘滴加19.2g(0.2mol)甲磺酸。將該溶液加熱回流20分鐘，然后再65℃下濾清。將濾液蒸發掉50％，殘留物在25℃下進行過濾(過濾器物料A)。將母液蒸發至干。將殘留物和過濾器物料A懸浮在2.2升乙醇中并加入30ml水回流溶解。冷卻過夜至25℃，過濾并在65℃干燥直至恒重。得到淺米色的4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽結晶。

β晶形：

方法1：將11％(w/w)α-晶形的4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽懸浮液在甲醇中在約25℃浸漬2天。在G4玻璃過濾器上過濾分離結晶，在室溫下于濾紙上干燥過夜。

方法2：將50.0g(101mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽懸浮在甲醇(480ml)中。加入9.71g(101mmol)甲磺酸和甲醇(20ml)，加熱到50℃，加入活性炭(5.0)，將該混合物在回流下沸騰30分鐘，過濾并蒸發濃縮。殘余物溶于甲醇(150ml)，接種4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽(β變體，數毫克)，導致產物結晶。在50豪巴和60℃下干燥，得到β變體的4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽。

方法3：將670g(1136mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽(α-變體)在甲醇(1680ml)中加熱。在60℃下往該溶液中接種4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽(β變體，55毫克)，此時產物開始結晶。在50豪巴和100℃下干燥，得到β變體的4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽。

此外，在專利WO2006/024863，WO2005/077933，CN200680030515.X，200680044007.7公開了穩定的α、α2、δ、ε、F、G、H、I以及K型的甲磺酸伊馬替尼的結晶形式。

以上公開的結晶方法都是將伊馬替尼懸浮在有機溶劑中與甲磺酸成鹽直接獲得的結晶形式；或是將甲磺酸伊馬替尼懸浮在溶劑中于一定溫度下加入或不加入晶種轉晶獲得。現有這些方法存在著工藝繁瑣，重現性不穩定，技術方案無法確保有效去除機械雜質，技術方案會導致產品中殘留存在遺傳毒性雜質風險，不適合工業化生產且產品純度差的系列缺點。