[發(fā)明專利]醒腦靜脂質體組合藥物配方及制備方法和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110154136.4
• 申請日: 2011-06-10
• 公開（公告）號: CN102247579A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發(fā)明（設計）人: 張連印;劉會梅;王秀麗;蔡海德;鄧學峰
• 申請（專利權）人: 鄧學峰
• 主分類號: A61K36/9066
• 分類號: A61K36/9066;A61K9/127;A61K9/19;A61K9/12;A61K9/02;A61K47/34;A61K47/24;A61K47/20;A61P9/00;A61P25/00;A61K35/55;A61K31/045
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1.醒腦靜脂質體組合藥物，其特征是，本發(fā)明的醒腦靜脂質體組合藥物的各藥效原料摩爾數比如下：

所述原料藥為水溶性強特性，配方劑量是現有二代對應口服或注射劑制劑最小規(guī)格制劑量的三分之一到五分之一；優(yōu)選：醒腦靜；

所述磷脂原料的平均分子量都定義以800D計算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿的組合物，摩爾數比為1-5∶0.5的組合物；

所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽；

所述磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，是二巰丙醇；

所述脂質體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇；

所述表面活性劑是去氫膽酸鈉；

脂質體組合藥物的各藥效原料都應有國家標準，并且都是藥用注射劑級的國家標準；既符合國家GMP規(guī)范，又符合國家《藥品注冊管理辦法》的規(guī)定，以利產業(yè)化開發(fā)；

本發(fā)明還提供所述組質體組合藥物的規(guī)范制備方法：

(1)將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10％的重量百分比溶液，將此溶液在121℃蒸汽滅菌20分鐘，當溶液溫度為20-25℃時，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶液分別用5％-8％的分析純氫氧化鈉溶液調pH值8.5，將A、B溶液分別經0.05μm以下孔徑的膜濾過，除去不溶性粒子、高價金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8％的分析純的鹽酸溶液調pH值為5.0-8.0；水溶性強的原料藥醒腦靜用適量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超濾，除熱原，所得超濾溶液合并到B溶液中攪拌均勻，再經0.05μm孔徑以下膜濾過，除去原料藥溶液中菌、不溶性粒子；原料藥液要求檢驗熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶液中；

(2)將A溶液在制備藥用注射劑級的噴霧干燥機中，按噴霧干燥常法，A溶液由設備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級壓縮空氣(由壓縮機來，室溫)混合噴出，與設備底部進入的溫度150℃-190℃100級潔凈空氣(由引風機引來，高溫)氣液逆流混合，噴霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完畢，干燥物料存放在此設備底部備用；

(3)分別加入脂溶性的磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在1.0至1.2的溶液，經過截留分子量1000D的膜超濾，再經0.05μm以下孔徑膜濾過，除去熱原、細菌、不溶性粒子；

(4)將第(2)步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機中，按沸騰包衣及沸騰干燥常法操作，先將第(3)步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設備底部改為引入無水、無菌、無油、無0.001μm以上粒徑的粒子的室溫純氮氣流，在40℃-65℃溫度下，對第(2)步制得的木糖干燥物粒子進行沸騰流化狀態(tài)下包衣：先將第一份的(三分之一體積的)磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設備中部的包衣噴咀中與經壓縮的潔凈級別為100級純氮氣混合，呈噴霧狀噴到機中沸騰高度為400mm-450mm物料(木糖醇)流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無水、無菌、無油、無0.001μm以上粒徑的粒子的100級純氮氣流中，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20分鐘，這樣進行了第一次包衣-干燥操作；重復上述包衣-干燥操作，分別進行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作，進行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作，最外層包衣層是溶于水的原料藥、木糖醇的組合物的微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份≤1.0％，殘留的二巰丙醇≤0.2％；注意，水溶性的原料藥，則是原料藥及木糖醇在B溶液中對A溶液的干燥顆粒三次包衣；

(5)在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內充氮氣與罐外壓持平，100轉/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5℃；調攪拌轉速為500-700轉/分鐘，在罐內充氮氣下，在30分鐘至60分鐘內把第(4)步制得的包衣干燥物加入到配料罐中；加完包衣干燥物后，在罐內充氮氣環(huán)境下，保持溫度60±5℃，并在100轉/分鐘攪拌下保持60-120分鐘；再在100轉/分鐘攪拌下，把罐內藥液冷卻到30-40℃；再在100轉/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調整藥液pH值5.0-8.0；

(6)在保藥液持溫度在30±5℃范圍內，在0.1-0.2Mpa氮氣壓下，用0.15μm膜濾過第(5)步制得的藥液，取濾過的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質體藥液，按藥劑學允許該藥品的劑量分裝脂質體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥；至藥品固體殘留水分為小于2％，二巰丙醇殘留量為小于0.2％；真空壓塞，軋蓋，檢驗合格后進庫；制成脂質體載藥體的納米粒徑的凍干針劑；此凍干針劑還可配成無菌噴霧劑；

(7)在100級無菌級別下，將第(6)步濾過的濾膜上截留的大于150nm的脂質藥物顆粒洗到10％的按第1步操作、滅菌、除熱原新制備(這新制備定義：10％的木糖醇溶液是磷酸鹽緩沖液作溶劑，木醇量和磷酸鹽液量都應依大于150nm粒徑的脂質體藥物量而定，是新增加的、超過配方中的量)的10％木糖醇溶液中，測定藥液中總磷脂原料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10％木糖醇溶液調整藥液體積，達到控制藥液中總磷脂含量在40-80mg/ml；把這藥液加入到另一配料灌中，沖氮氣下，100轉/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內加熱到50±5℃，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮氣下，100轉/分鐘轉速，冷卻藥液至20-25℃，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺凍干機組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2％；二巰丙醇殘留量為小于0.2％；得到脂質體藥物固體，把脂質體藥物固體在100級無菌級別下，粉碎至80-100目，按藥劑學允許的劑量，常法制成該藥的無菌腸溶口服制劑，無菌拴劑；

(8)所有操作都應嚴格按照國家GMP規(guī)范中注射劑無菌要求進行，口服制劑也得按注射劑無菌要求進行；