[發明專利]一種雜氮鍺三環類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201110152334.7
• 申請日: 2011-06-08
• 公開（公告）號: CN102250138A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: 葉連寶;歐小敏;羅艷;周玉平
• 申請（專利權）人: 廣東藥學院
• 主分類號: C07F7/30
• 分類號: C07F7/30;A61K31/555;A61P35/00;A61P15/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明屬于有機化學及藥物化學領域，具體涉及一種雜氮鍺三環類化合物及其制備方法和應用。

背景技術

子宮頸癌在世界各地都有發生，是常見的癌癥之一，在女性生殖器官癌中占首位，其發病率有明顯的地區差異。我國宮頸癌的發生，在地理分布上的特點是高發區常連接成片。各省宮頸癌相對高發區的市、縣也常有互相連接現象。總的趨勢是農村高于城市、山區高于平原。根據29個省、市、自治區回顧調查我國宮頸癌死亡率占總癌癥死亡率的第四位，占女性癌的第二位。資料顯示，1995～1999年卵巢癌的發生率排第一位，宮頸癌、子宮內膜癌分居第二、三位，2000～2004年宮頸癌的發病率上升為第一位，卵巢癌第二位，子宮內膜癌、絨毛膜癌居第三、四位，外陰癌的發生率也有明顯升高。宮頸癌患者的平均發病年齡，各國、各地報道也有差異，我國發病年齡以40～50歲為最多，60～70歲又有一高峰出現，20歲以前少見。子宮頸癌的病因至今尚未明了，但大量資料表明，與早婚多年，性生活過頻，宮頸裂傷，局部衛生不良感染和慢性炎癥等因素有關，目前也有認為包皮垢中的膽固醇經細菌作用可轉變為致癌物質，也可能是子宮頸癌的發病原因。臨床主要治療方法是化學藥物治療和放射方法治療。但是到目前為止子宮頸癌對大多數抗癌藥物不敏感，化療的有效率不超過15％，因此研究新型高效低毒的化療藥物，預防和治療各種腫瘤是21世紀化學和醫學領域重要的研究課題之一。

有機鍺化合物具有獨特的抗腫瘤作用且毒性較小，在藥物化學和醫學領域已越來越受到人們的重視。自20世紀60年代以來，大量的動物實驗和臨床研究表明，有機鍺化合物具有廣泛地預防和治療疾病的作用，并廣泛應用于醫療、保健和食品等方面。而近年來，金屬絡合物特別是有機鍺類化合物已成為抗腫瘤藥物研究中較為活躍的領域之一。近年將一些有活性的金屬有機化合物引入到有抗腫瘤活性的天然活性結構中，增強彼此活性而降低毒性成為眾多藥物化學家研究的熱點。1968年Voronkov，M.?G.?首次報道了雜氮鍺三環（化學名為5-氮雜-2，8，9-三氧雜-1-鍺三環[3.3.3.0]十一烷）類化合物有抗癌活性后，這類化合物的結構和合成方法得到了較為廣泛的研究，1984年，化學工作者開始對這類化合物的生理活性進行研究，結果表明這類化合物具有抗癌活性和抑制Opate?peptidase的活性。目前有關雜氮鍺三環化合物的發明專利較少，專利報道了一類有抗癌活性的雜氮鍺三環化合物，E.?Lukevics等人也合成了一系列雜氮鍺三環化合物并研究了其抗癌活性（E.?Lukevics,?L.?Ignatovich,?S.?Belyakov,?Main?Group?Metal.?Chem.?2002,?25,?183.?E.?Lukevics,?L.?Ignatovich,?S.?Belyakov,?J.?Organomet.?Chem.,?1999,?588,?222）。本研究小組曾將雜氮鍺三環的結構引入肉桂酸、羥基肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸等天然活性結構中并測定其抗子宮頸瘤的活性，取得了較好的效果（Lianbao?Ye,?Wanjin?Zhang.?Medicine?Chemistry,?2007,?3,?466-468；Lianbao?Ye，Yan?Luo，Xuedong?Peng，Zhouyuping.Medicine?Chemistry，2009，5，382-384），其中以引入阿魏酸中得到的雜氮鍺三環類化合物活性最好。

將雜氮鍺三環結構引入其它天然產物的結構中，得到具有更高活性的雜氮鍺三環類化合物未見有報道。

發明內容

本發明的目的提供一種雜氮鍺三環類化合物，該雜氮鍺三環類化合物，雜氮鍺三環結構引入具有較強生理活性的王漿酸及其類似物的結構中，進一步提升了雜氮鍺三環類化合物的活性。

本發明的另一目的在于提供所述雜氮鍺三環類化合物的制備方法。

本發明的另一目的，在于提供一種包含所述雜氮鍺三環類化合物的藥物組合物。

本發明的另一個目的，在于提供所述雜氮鍺三環類化合物在制備子宮頸癌抑制劑中的應用。

本發明的上述目的通過如下技術方案予以實現：

一種雜氮鍺三環類化合物，所述雜氮鍺三環類化合物具有如式（I）所示的分子結構：

（I）

式中：

X為-OR¹或-NR¹R²;