[發明專利]一種吲唑化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201110149398.1
• 申請日: 2009-12-29
• 公開（公告）號: CN102260214A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: 韓峰;張辰;盧應梅;樓宜嘉;福永浩司
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D231/56
• 分類號: C07D231/56
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

技術領域

????本案為申請號200910155888.5的分案申請。本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種吲唑化合物在制備藥物方面的用途。特別涉及3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯基)?-1N-哌嗪基]乙基}-5，6-二甲氧基-1H-吲唑鹽酸鹽用于制備血管內皮細胞氧化應激損傷引起的相關腦血管疾病預防和治療藥物的用途，以及3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯基)?-1N-哌嗪基]乙基}-5，6-二甲氧基-1H-吲唑鹽酸鹽的制備方法。

背景技術

腦血管病是危害人類生命與健康的常見病、多發病。具有發病率高、致殘率高、死亡率高和復發率高的特點。腦血管病的發病率與年齡成正相關，隨著我國人口老齡化程度加重。其發病呈上升趨勢。以腦卒中為例，我國每年發病率為150/10萬人，死亡率為120/10萬人，存活中約有75%致殘，5年復發率高達41%,?由此造成了社會和經濟負擔日趨加重。

據統計資料顯示，腦血管病以缺血性為多見。缺血性腦損傷以后，首先發生明顯的腦微血管系統缺血性改變，病灶區出現血液循環障礙，血腦屏障通透性增加及腦水腫，最后導致繼發性神經元細胞死亡等重要的病理生理變化。目前，國內外許多學者已經研究發現微循環局部與整體全過程的聯系，提出血管內皮細胞是腦缺血損傷致病因素的重要靶細胞（Zlokovic?BV.?The?blood-brain?barrier?in?health?and?chronic?neurodegenerative?disorders.?Neuron.?2008，24:178-201；高梅等，缺血性中風治療新策略——靶向神經血管單元。《?中國臨床藥理學與治療學?》2008，13：813-821）。以血管內皮作為切入點，是進一步研究腦血管疾病治療方法的突破口所在（Zlokovic?BV.?The?blood-brain?barrier?in?health?and?chronic?neurodegenerative?disorders.?Neuron.?2008，?24:178-201.）。

氧化應激(oxidative?stress)是缺血性腦血管疾病重要病理反應過程。其中過氧亞硝基陰離子（Peroxynitrite,?ONOO-）是心腦血管損害時氧化應激的重要信號途徑，ONOO-因為其強大氧化活性使含硫基團氧化、羥基化和蛋白質酪氨酸殘基硝化，可改變細胞內信號通路，從而引起血管內皮細胞凋亡（Xu?J,?He?L,?Ahmed?SH?et?al.?Oxygen-glucose?deprivation?induces?inducible?nitric?oxide?synthase?and?nitrotyrosine?expression?in?cerebral?endothelial?cells.?Stroke.?2000,?31:?1744-1751）。應用藥物阻止ONOO-，逆轉血管內皮細胞氧化應激損傷是改善腦血管內皮損傷的關鍵環節，對防治以血管內皮細胞氧化應激損傷為病理基礎的腦血管疾病有重大實際意義。

?????3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯基)-1N-哌嗪基]乙基}-5，6-二甲氧基-1H-吲唑鹽酸鹽（JP09-301955）的化學式如下：

。

3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯基)-1N-哌嗪基]乙基}-5，6-二甲氧基-1H-吲唑鹽酸鹽的制備僅見上述專利報道：由吲唑基乙酸出發先制成其乙酯，再還原成吲唑基乙醇，醇羥基鹵代后與哌嗪側鏈偶聯后，經鹽酸化、重結晶制得。合成過程長且收率較低。

近年來的文獻中已介紹過3-{2-[4N-(2-甲基-3-氯苯基)-1N-哌嗪基]乙基}-5，6-二甲氧基-1H-吲唑鹽酸鹽可以調控心肌肥厚病理過程中的鈣調素依賴激酶和磷酸化酶的穩態平衡（Lu?YM,?Shioda?N,?Han?F,?Moriguchi?S,?Kasahara?J,?Shirasaki?Y,?Qin?ZH,?Fukunaga?K.?Imbalance?between?CaM?kinase?II?and?calcineurin?activities?impairs?caffeine-induced?calcium?release?in?hypertrophic?cardiomyocytes.?Biochem?Pharmacol.?2007?15;74(12):1727-37）。但目前尚未見該物質用于逆轉血管內皮細胞氧化應激損傷，腦血管損傷保護作用的報道。?